COPD 患者血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平与认知功能损伤关系

谢 星，徐翠容，贾坤林

（简阳市人民医院呼吸内科，四川 简阳 641400）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是临床较为常见的呼吸疾病，主要以肺部气流持续性受阻为临床表现，常在冬季高发于40 岁以上的中老年人，对患者的生活质量影响较大，其产生的原因与气道的炎性反应有明显关系，因其低氧血症激发肺内外多个器官的炎症反应，导致其多个器官功能受损，产生较多并发症，在中枢神经系统常常表现为脑神经缺氧性损伤，进而产生认知功能障碍[1，2]，该病治疗困难，且诊断上存在主观性强、花费时间多、具有一定的滞后性等问题，已到国内外许多专家学者的重视[3]，因此临床上需要一种客观、简易的早期血清学指标作为诊断依据，以提高COPD 患者认知障碍的检出率，从而能够尽早治疗，促进患者的早期康复。故本文通过COPD患者血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平表达与认知功能的关系的研究，希望为COPD 患者进一步诊断治疗提供一定的临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2015 年5 月～2020 年5 月在简阳市人民医院就诊的144 例COPD 患者作为研究对象，诊断标准根据2013 年修订版《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》进行临床诊断。纳入标准：①首次诊断为COPD 患者，且入院前未接受相关治疗；②无中枢神经损伤定位体征；③能够完成检测量表测试。排除标准：①合并患有对认知功能影响疾病的患者；②无法正常沟通的患者；③患有影响血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 表达疾病的患者；④合并严重心脑血管及肝肾疾病患者；⑤合并哮喘、肺栓塞及肺部手术史等患者。144 患者中男性75 例，女性69 例；年龄41～84 岁，平均年龄（68.47±12.59）岁，本研究经简阳市人民医院医学伦理委员会审核批准，所有患者知情同意并签署相关知情同意书，并按蒙特利尔认知评估量表（MoCA）进行评分分组，70 例存在认知障碍患者作为认知障碍组，74 例无认知障碍的患者作为认知正常组，另选取60 例同期门诊健康体检者作为健康对照组。三组患者基本情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1，具有可比性。

表1 三组一般资料比较（n，x±s）

1.2 方法 患者入院后于第2 天清晨空腹抽取静脉血4～5 ml，门诊患者于就诊当日上午抽取。所抽血液标本采集完成后送我院检验科按试剂盒操作说明，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测方法血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 浓度，其中HIF-1α、caspase-3、Hcy 试剂盒购自福州迈新生物科技有限公司。

1.3 观察指标 比较三组患者血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平，分析血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平与患者MoCA 评分的关系，分析血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 暴露水平与COPD 患者认知障碍的关系。认知障碍使用MoCA 评分方法：满分为30 分，包括视空间执行能力、延迟回忆、注意力、语言能力、抽象能力、命名、定向力等条目，依据患者受教育程度不同给予校正评分偏倚，以MoCA 评分＜26 分为认知障碍，如果受教育年限≤12 年，则以MoCA 评分＜25 分为认知障碍，得分值越低，认知功能越差，得分值越高，认知功能也越好[4]。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0 统计软件进行统计学处理，计量资料用（）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用q 检验；计数资料采用χ2检验，MoCA 评分与患者血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平间的相关性分析采用Pearson 相关分析，应用ROC 曲线分析特异性和敏感性，P≤0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 平比较 认知正常组、障碍组患者血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平高于健康对照组，认知障碍组患者血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平高于认知正常组，三组患者血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平两两比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 三组血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平比较（）

表2 三组血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平比较（）

注：与健康对照组比较，aP＜0.05；与认知正常组比较，bP＜0.05

2.2 血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平与COPD 患者MoCA 评分的相关性 经Pearson 相关性分析结果表明血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平与患者Mo－CA 评分呈负相关（P＜0.05），见表3。

表3 血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平与COPD 患者MoCA 评分的相关性分析

2.3 血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平预测认知功能障碍的ROC 曲线 按MoCA 量表评分标准，分别绘制血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平预测COPD 患者认知功能障碍的ROC 曲线，与0.5（无效假设）比较，血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平预测认知障碍的ROC 曲线下面积差异有统计学意义（P=0.003）；三者联合有较强的敏感性及特异性，但HIF-1α、caspase-3、Hcy 联合数据分析与单个因子比较无统计学差异（P＞0.05），见表4、图1～图4。

表4 血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平与MoCA 评分的ROC 曲线分析结果

图1 血清HIF-1α 水平与MoCA 评分的ROC 曲线

图2 血清caspase-3 水平与MoCA 评分的ROC 曲线

图3 血清Hcy 水平与MoCA 评分的ROC 曲线

图4 血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平作用与MoCA 评分的ROC 曲线

2.4 血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 暴露水平与COPD患者认知障碍的关系 以认知正常组为对照，血清HIF-1α（χ2=33.502，OR=16.463，95%CI4.482～59.312）、caspase-3（χ2=30.772，OR=21.937，95%CI6.584～61.276）、Hcy（χ2=26.743，OR=10.533，95%CI3.252～21.433）暴露水平与认知障碍具有明显的相关性，血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 暴露水平越高，COPD 患者认知障碍损伤越重，见表5。

表5 血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 暴露水平与COPD 认知障碍的关系（n）

3 讨论

COPD 长期存在低氧血症或高碳酸血症，导致肺内外一系列炎性反应，引起一系列细胞毒性反应，导致组织细胞凋亡[5]，损伤内脏器官，尤其是对氧需求量较大的中枢系统会引发代谢紊乱而损伤，从而出现认知功能障碍，可随病情的发展而渐渐加重，严重者可发展为痴呆，主要表现在视空间能力、注意力、延迟回忆等方面[6]。因此，认知障碍是COPD 严重并发症之一，该病情的发展具有一定的可逆性[7]，如果能对其早期诊断识别，则能够给予患者及时治疗，对延缓患者病情及改善其生活质量和预后具有重要作用[8]。

研究表明[9，10]，当机体出现低氧血症会产生应激反应，可导致机体内血清低氧诱导因子HIF-1α 浓度出现异常增多，HIF-1α 增多时，患者可出现认知功能损伤，本研究中COPD 患者HIF-1α 明显高于健康对照者，说明缺氧环境明显刺激了HIF-1α 升高，而认知障碍组患者HIF-1α 又明显高于认知正常者，说明认知障碍组患者缺氧更明显，而血清HIF-1α 的水平与患者MoCA 评分呈负相关，表明HIF-1α 含量越高，患者认知障碍也越明显，由此可见HIF-1α 在COPD 认知障碍的诊断评估中有重要的参考意义，在其发展过程中具有重要作用；caspase-3 主要参与中枢神经系统中神经细胞凋亡的过程，当身体内环境在缺氧或炎症刺激下发生氧化应激反应时，可刺激caspase-3 产生，从而导致中枢神经元功能障碍，进而使神经发生退行性改变，导致认知功能损伤或加重，本研究也证实：caspase-3 在COPD 组患者明显高于健康对照组，在COPD认知障碍组患者高于认知正常组患者，说明COPD患者因缺氧或炎症的影响而激活大量caspase-3，导致脑部中枢神经元损伤而产生认知功能障碍，随着低氧及炎症的进一步加重，脑损伤也更为严重，所以caspase-3 在COPD 认知障碍组患者血清水平最高，这与血清caspase-3 的水平与患者MoCA 评分呈负相关得到明显印证，表明caspase-3 在COPD 认知损伤发生过程中具有重要作用；Hcy 是蛋氨酸分解过程中产生的中间代谢产物，参与调解多个细胞的功能[11]，其氧化反应产生的自由基和过氧化氢能够引起脑部缺血缺氧，从而抑制神经传导功能，导致认知功能损伤或痴呆的发生[12，13]，由此可知Hcy 的氧化代谢产物对认知障碍具有重要作用[14]，血清Hcy 增多，氧化代谢产物必然增多，由此导致认知障碍会更严重，与本研究中COPD 认知障碍组患者血清Hcy 明显高于COPD 认知正常组和健康对照组患者基本吻合，且血清Hcy 的水平也与患者MoCA 评分呈负相关，也表明Hcy 含量越高，患者认知障碍越明显。本研究还进一步验证了HIF-1α、caspase-3、Hcy 与COPD 认知障碍的关系，随着血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平增高，COPD 认知障碍的危险性也明显增高，对预测OS 患者认知障碍具有一定的敏感性和特异性，三者特异性均较为显著，且三者联合时敏感性及特异性也明显提高，说 明 血 清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水 平 与COPD 认知障碍密切相关，其在COPD 认知障碍病理生理过程中起着重要作用，可作为临床诊断的重要参考指标，在COPD 认知障碍出现前，可检测上述血清因子，对COPD 认知障碍患者进行提前评估，从而及时干预治疗，对延缓或阻碍认知障碍发展进程，减少患者痛苦，改善其生活质量，具有一定的临床意义。

综上所述，COPD 患者血清HIF-1α、caspase-3、Hcy 水平与其认知功能损害具有明显的相关性，其水平的高低能反应认知功能损伤的严重程度，提示HIF-1α、caspase-3、Hcy 在COPD 认知障碍产生过程中发挥着重要作用，可作为COPD 患者认知损伤的筛查评估指标，具有重要的临床意义。至于上述因子在COPD 认知障碍的发病过程中，有无一定的相互作用，还需要进一步研究，其具体的作用机制及定量分析也需要进一步研究。