拉帕替尼联合化疗治疗晚期乳腺癌的效果及对无进展生存期的影响

徐冰（河南科技大学第三附属医院/洛阳东方医院药学部，河南 洛阳 471003）

乳腺癌是一类妇科常见恶性肿瘤，晚期乳腺癌患者预后差，致死率高。晚期乳腺癌难以通过手术彻底根治，目前临床上主要是通过化疗或放疗延缓病情发展。研究表明，晚期乳腺癌患者中位总生存期仅为 24～30 个月［1］。 如何延长晚期乳腺癌患者的生存时间，是临床医学中需要重视的一大课题。拉帕替尼是一种新型靶向治疗药物，具有小分子、双靶向的药物作用特点， 经研究证实对晚期乳腺癌具有一定疗效［2］。 本研究将拉帕替尼与常规化疗方案联合用于治疗晚期乳腺癌。 报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择 2017 年 6 月～2019 年 6 月于本院就诊的60 例晚期乳腺癌患者，随机分为观察组和对照组各 30 例。 观察组年龄 29～78 （51.19±6.23）岁；病程 7 个月～3.3 年，平均（2.04±0.85）年；疾病类型：浸润型导管癌17 例、小叶癌9 例、粘液癌4 例；TNM 病理分期：Ⅲb 8 例、Ⅲc 10 例、Ⅳ 12 例。 对照组年龄 28～81（52.67±6.84）岁；病程 9 个月～3.1 年，平均（2.33±0.74）年；疾病类型：浸润型导管癌 15例、小叶癌 9 例、粘液癌6 例；TNM 病理分期：Ⅲb 5例、Ⅲc 10例，Ⅳ15 例。两组一般资料比较，无显著差异（P﹥0.05）。 纳入标准：（1）符合《中国抗癌协会乳腺诊治指南与规范》［3］诊断标准，经过病理检查确诊；（2）均为女性；（3）影像诊断存在可视肿瘤病灶；（4）预计生存期在3 个月以上；（5）近期未接受同类型药物治疗或行手术治疗；（6）精神正常，配合服药、化疗及随访；（7）患者及家属签署同意书。 排除标准：（1）合并其它类型恶性肿瘤；（2）心、肺、肾、肝严重损伤；（3）化疗禁忌证；（4）药物过敏；（5）处于妊娠期、哺乳期；（6）免疫功能缺陷或存在先天性不足。 本研究经我院伦理委员会批准。

1.2 方法 两组均予常规治疗，保证营养支持，化疗前给予患者口服地塞米松片［4］，并适当给予止吐剂缓解不适。对照组应用多西他赛（江苏恒瑞医药股份有限公司）和卡铂（齐鲁制药有限公司）进行化疗，第1d，多西他赛注射液75mg/m2与注射用生理盐水500ml 混合均匀，静脉滴注，1 次/d；卡铂注射液 300～400mg/m2与注射用生理盐水500ml 混合均匀，静脉滴注，1 次/d，均于 1h 内滴注完毕，每 21d 为 1 个化疗周期。 观察组在对照组基础上同时口服拉帕替尼（Glaxo Group Limited）1250mg/次，1 次/d。 两组均连续治疗2 个化疗周期。

1.3 观察指标 （1）疾病控制［5］：①完全缓解（CR）：肿瘤影像显示病灶消失，复查28d 无复发；②部分缓解（PR）：肿瘤影像显示病灶治愈50%以上，复查28d无增加；③稳定（SD）：肿瘤影像显示病灶无变化；④进展（PD）：肿瘤影像显示病灶新增恶化面积在25%以上，出现新增转移。 总控制率=CR%+PR%+SD%。（2）生存状况：采用门诊或电话的形式，于两组治疗结束后持续随访至少12 个月，记录两组中位无进展生存期（PFS）和 1 年总生存率（OS）。 （3）记录两组Ⅲ～Ⅳ级毒副反应发生情况。

1.4 统计学方法 数据采用SPSS 22.0 软件处理，计数资料以 n（%）表示，行 χ2检验，计量资料以表示，行 t 检验，用 Kaplan-Meier 计算 OS，行 log-Rank χ2检验，P﹤0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疾病控制情况比较 治疗后，观察组疾病控制率为 93.33%，高于对照组 73.33%（P﹤0.05）。 见表1。

表1 两组疾病控制率比较［n(%)］

2.2 两组生存状况比较 观察组中位PFS 和1 年OS 均高于对照组（P﹤0.05）。 见图 1、2 及表 2。

图1 两组中位PFS 比较

图2 两组1 年OS 比较

表2 两组中位PFS 和1 年OS 比较

2.3 两组毒副反应比较 两组Ⅲ～Ⅳ级毒副反应发生率比较，差异无统计学意义（P﹥0.05）。 见表 3。

3 讨论

对于晚期乳腺癌这类恶化程度高，且存在全身多处转移的恶性肿瘤［6］，化疗能有效控制肿瘤进展，延长患者的生存时间。 本研究中使用的化疗方案为多西他赛与卡铂，其中多西他赛属紫杉类抗癌药物，主要通过干扰肿瘤细胞的分化过程、抑制细胞有丝分裂，诱导肿瘤细胞发生死亡［7］，研究发现，该药能控制转移性乳腺癌发展［8］；卡铂能破坏肿瘤细胞的DNA分子，通过阻止DNA 分子进一步复制转录打乱细胞增殖分化的进程，相比一代铂类药物，卡铂的毒副反应较小，临床上常与紫杉类药物结合使用［9］。 由于化疗毒副反应较重，部分患者难以耐受，中断治疗会影响疾病的控制效率，目前，临床仍在探究更全面的乳腺癌治疗方案。

表3 两组Ⅲ～Ⅳ级毒副反应发生情况［n(%)］

拉帕替尼作为新型靶向抗癌药，能针对EGFR、HER-2 两种表皮生长因子受体发挥双靶点抑制作用，阻断下游递质传输有丝分裂信号的通路，阻断肿瘤细胞的增殖分化，促进细胞死亡［10］。本研究结果显示，拉帕替尼与化疗结合治疗后，患者病情得到了更为有效的控制。 拉帕替尼的靶向作用较常规化疗方案更强，作用靶点更清晰，杀灭肿瘤细胞的效果更具有针对性，将该药与常规化疗相结合，能更为有效地减少病灶，抑制肿瘤细胞生长，控制晚期乳腺癌的进展与扩散。

本研究结果显示，拉帕替尼与化疗结合治疗后，患者中位PFS 更久，1 年OS 更高。 说明二者联合使用对于患者的预后情况有较好影响，能延缓病情进程，使患者获得更多的生存机会，患者在短时间内存活率有效提升，由于本研究随访时间限制，此方案对长期生存情况的影响尚待分析。加入拉帕替尼后，患者的毒副反应并未出现明显加强，未引起强烈不适。

综上所述，拉帕替尼联合化疗对晚期乳腺癌疗效确切，能有效降低肿瘤标志物水平，抑制肿瘤生长扩散，提升患者的短期生存状况。