Gaussian软件在动物医学专业药物化学教学中的应用

摘要 药物化学是建立在化学和生物学基础上，主要是设计开发化学性药物的学科，是动物医学专业重要的基础课程。随着计算机科学的发展，计算化学在药物开发与研究中扮演着越来越重要的角色。Gaussian目前是国际上使用最普遍、应用范围最广的化学计算软件，将其引入动物医学专业药物化学教学中，不仅能够加深学生对药物结构、作用机制、构效关系的理解，而且能辅助学生思考和设计药物结构的优化方案，锻炼逻辑思维、培养创新能力，从而提高教学质量。以经典抗菌药物磺胺为实例，通过Gaussian软件计算获取分子参数并采用Gauss View进行展示，阐明Gaussian软件在药物化学教学中的应用实践。

关键词 动物医学;药物化学;计算化学;Gaussian软件;教学

中图分类号 S-01.文献标识码 A

文章编号 0517-6611（2021）02-0277-03

doi：10.3969/j.issn.0517-6611.2021.02.072

开放科学（资源服务）标识码（OSID）：

Application of Gaussian Software in the Teaching of Medicinal Chemistry in Veterinary Medicine Specialty

WANG Zhanhui （College of Veterinary Medicine，China Agricultural University，Beijing 100193）

Abstract Medicinal chemistry is a vital foundation course in veterinary medicine specialty，based on chemistry and biology，which mainly focuses on designing and discovering novel drugs.With the advancements of computer science，computational chemistry is playing an increasingly important role in drug development and research.Gaussian is the most widelyused chemical calculation software in the world.The introduction of Gaussian in the teaching of medicinal chemistry in veterinary medicine specialty can not only help students understand the structure，structureactivity relationship and mechanism of drugs deeper，but it can also assist students to think and design the optimization scheme of drug structure，so as to exercise logical thinking，cultivate innovation ability and improve the teaching quality.This article took the classic antibacterial drug sulfanilamide（SN） as an example to obtain molecular parameters through Gaussian calculations ，and used Gauss View to display them，and illustrated the application of Gaussian software in theteaching of medicinal chemistry.

Key words Veterinary medicine;Medicinal chemistry;Calculation chemistry;Gaussian software;Teaching

藥物化学是动物医学专业的基础课程之一，在该专业大学生知识体系构建中占有重要地位，是利用化学的概念和方法发现、开发、优化药物，从分子水平上研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的一门学科。构效关系是药物化学的主要研究内容之一，指的是药物的化学结构与其生理活性之间的关系。随着计算机技术的发展，以计算机辅助的定量构效关系（quantitative structureactivity relationship，QSAR）成为该领域研究的主要方向，同时也成为合理药物设计的重要辅助手段[1-2]。QSAR是指以数学和统计学手段来研究药物分子的理化参数、结构参数与其药理活性之间的定量关系[3]。常用的参数有立体参数、几何参数、电性参数、拓扑参数等，这些参数的获取需要对药物分子进行化学计算。Gaussian是目前国际上使用最普遍、应用范围最广泛的量子化学计算软件，为目前药物的合理设计提供了极大便利。将Gaussian软件应用到动物医学专业的药物化学教学实践中，有助于动物医学专业学生深入了解及探究药物构效关系、作用机制以及新药开发等内容。

1 Gaussian软件简介

Gaussian是最早、最著名的量子化学计算程序之一，由1998年诺贝尔奖获得者John A.Pople于1970年主导开发。Gaussian软件支持各种类型的从头算法、半经验算法和密度泛函计算，是一个功能强大的量子化学计算软件包，国际上超过90%的量化研究者使用。目前最新的软件版本Gaussian 16，可以通过计算得到药物分子的能量和结构、原子电荷和电势分布、过渡态的能量和结构、分子轨道、分子偶极矩等多种信息。Gauss View可用于分子建模，查看计算数据（能量、优化过程、分子振动、电荷分布等），绘制函数等值面、红外光谱、拉曼光谱、核磁共振谱等。在Gauss View的辅助下，Gaussian可对药物研发的各个阶段进行解释、预测和设计，极大提高了药物化学研究的效率，促进了药物化学的发展。笔者以经典抗菌药物磺胺（sulfanilamide，SN）为实例，通过Gaussian软件计算获取分子参数并采用Gauss View进行展示，阐明Gaussian软件在药物化学教学中的应用实践。

2 Gaussian软件在动物医学专业药物化学教学中的应用实例

磺胺类药物是一类具有对氨基苯磺酰胺结构的化学合成抗菌药。由于其具有抗菌谱较广、性质稳定、品种较多、使用方便、价格低廉等优点，被广泛用于畜牧养殖业中，来预防和治疗感染性疾病。磺胺类药物是动物医学专业药物化学重点讲述的抗菌药物。

2.1 获取SN分子的最低能量三维构象及立体参数 使用M06-2X理论方法结合TZVP基组[4-5]，向Gaussian提交任务，首先对SN分子进行能量最小计算。计算结束后，在Gauss View中打开计算结果文件即可获得SN分子的三维最低能量构象（图1），即在自然界中最稳定的状态。通过Gauss View可以清晰地观察SN各个原子之间位置的相互关系。对于初学者而言，上述构型能够使量子力学中提到的微观不可见的抽象知识形象生动地呈现在学生的视野中，加深学生对药物分子结构的理解。如表1所示，通过Gauss View的测量工具可获得SN分子中关键原子的键长、键角和二面角等立体参数，从而可以更精确地描述SN分子的空间构型。此外，结合Multiwfn程序[6]还可以提取分子量、分子表面积、分子体积等结构参数。在药物设计的过程中，这些详细的立体参数对药物的性质具备重要意义，通过Gaussian软件可将课堂上经常展示的药物分子二维结构转换为三维结构，直观地进行对比，解决学生无法理解药物立体结构特征的问题，提高课堂教学效率。

2.2 辅助药物分子前线轨道分析 分子轨道理论是当代化学键理论中最重要的部分，分子轨道的求解和讨论也是量子化学的重要内容，分子轨道图形的绘制和解释则是理解化学键和药物分子的物理化学性质的重要手段[7]。与查看药物分子的最低能量构象相似，将Gaussian计算后的结果文件在Gauss View中打开，即可观看各个轨道的信息。图2展示了SN分子的最高占据分子轨道（the highest occupied molecular orbital，HOMO）和最低未占据分子轨道（the lowest unoccupied molecular orbital，LUMO）图形。HOMO是指在已占据电子的

分子轨道中能量最高的分子轨道，相应能量称为最高占有轨道能量（EHOMO）。类似地，LUMO是指在未被电子占据的分子轨道中能量最低的分子轨道，对应的能量称为最低空轨道能量（ELUMO），HOMO与LUMO之间的能量差为ΔELH。根据分子轨道理论，前线轨道（HOMO 和LUMO）对药物分子的生理活性影响较大，HOMO轨道的能量越高，越容易释放电子，LUMO轨道的能量越低，越容易接受电子。例如，磺胺类药物作用过程属于氧化还原，与电子的跃迁程度紧密相关，ΔELH的大小可以体现其药理活性的强弱。在药物化学的教学中，引入此概念可使学生对药理活性形成定量概念，更加深入了解药物可能的作用机制，而多媒体教学常使用的静态平面PPT容易导致学生难以理解药物的作用机理，产生畏惧厌学情绪。

2.3 分子表面静电势分布与原子电荷分布研究

药物分子的静电势（electrostatic potential，ESP）是指将电荷由无穷远处移动到该点所做的功。药物分子中电荷的不均衡分布可体现在分子表面的静电势分布上，对药物分子表面静电势分布特征进行表征，可对药物分子的极性进行衡量[8]。静电势对于考察分子间静电相互作用、预测反应位点、预测分子性质等方面具有重要意义，在教学中通过Gaussian软件引入药物分子静电势的概念，能比传统教学更生动、直观地将知识灌输到学生的头脑中，大大提高了教学效果及学生的主动性。如图3a所示，Gauss View可以展示分子表面的静电势填色等值图，不同表面区域静电势大小通过不同颜色展现，使药物分子表面上静电势的分布一目了然。此外，结合免费的波函数分析软件Multiwfn[6]，将高斯计算得到的.fchk文件导入，可以获得各项分子表面静电势参数，包括分子极性指数（molecular polarity index，MPI）、分子极性表面积（polar surface area，PSA）、分子表面最负的静电势（the most negative electrostatic potential on the molecular surface，V smin）、分子表面最正的靜电势（the most positive electrostatic potential on the molecular surface，V smax）以及分子表面静电势的平均值（average value of electrostatic potential on the molecular surface，s）等。MPI是一个体现分子表面静电势分布均匀度的参数，MPI越大，表明静电势分布越不均匀。因为体系电荷分布不均匀性是分子极性的体现，分布越不均匀就越会导致分子表面静电势出现很正或很负的区域，从而使得MPI较大。由此可见，MPI越大，分子的整体极性就越大。分子极性表面积是指静电势绝对值大于41.86 kJ/mol的面积，因为非极性分子的范德华表面上的静电势绝对值一般不会超过这个范围。对于中性分子，分子极性表面积占总表面积的比例越大，分子的极性越大。另外，Vsmin和Vsmax体现了一个分子静电氢键贡献大小，Vsmin反映分子接受质子形成氢键的能力（氢键碱度），其值越小，接受质子形成氢键的能力就越强，亲水性越好。Vsmax反映分子的给质子能力（氢键酸度），其值越大，给质子能力越强，亲水性越好。这些参数对于评价药物分子的极性以及疏水性具有重要意义，学生通过计算可以直观地进行比较，为理解药物性质以及设计新药提供定量研究手段。

原子电荷（Mulliken charge on atom，Q）是将电荷假定在核中心，不占据任何体积，原子电荷分布是对化学体系中电子分布的重要描述，用以简便地描述体系中分子的极性、静电相互作用等与电子分布相关的物理、化学概念[9]。此外，原子电荷可作为分子描述符用于药物的虚拟筛选、在分子对接模拟中用于描述分子间的静电作用。通过Gaussian获得药物分子的这些电性参数，将进一步加深学生对药物分子的原子电荷对药物活性影响的理解，丰富教学内容。

49卷2期王战辉 Gaussian软件在动物医学专业药物化学教学中的应用

2.4 其他应用

Gaussian除了可获得药物分子结构与参数外，还可以得到分子能量、分子密度、偶极矩、极性表面积等重要分子参数。这些分子参数对其药理活性都有一定程度的影响，理解这些参数的意义有助于学生全面、深入、定量理解药物分子的作用机制。比如偶极矩（dipole moment，μ）是指药物分子正、负电荷中心间的距离d和电荷中心所带电量q的乘积，它可用于判断药物分子构型，是判断药物性质的重要参数之一，可使药物分子的微观结构与宏观性能间建立联系[10]。此外，Gaussian还可以模拟药物分子的红外光谱和拉曼光谱来分析药物分子的结构。在药物分子中，组成化学键或官能团的原子处于不断振动的状态，当光照射药物分子时分子中的化学键或官能团可发生振动吸收，不同的化学键或官能团吸收频率不同，在光谱上处于不同位置，从而可以获得药物分子中含有何种化学键或官能团的信息。Gaussian则可以通过计算物质的振动能级和频率来预测某一物质的吸收光谱。在实际应用中，红外光谱和拉曼光谱操作复杂技术要求较高，而且设备昂贵，维护不便。因此，用Gaussian模拟来替代实验可以节约实验成本，节省时间，也有助于学生更全面地理解化合物的结构特征。

3 结论

在动物医学专业的药物化学教学中存在教学体系复杂、教学方式单一、教学效率不高、抽象性强等特点，造成学生理解难度大、学习主动性不高。针对上述问题，将Gaussian软件引入到药物化学教学中，利用Gaussian软件强大的计算、展示功能，可让学生从三维立体角度、定量地理解药物分子的构效关系，使教学内容更加形象直观，将复杂问题简单化，将抽象理论形象化，帮助学生巩固专业知识，提高教学效率。

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