血清NSE在无功能性胰腺神经内分泌肿瘤诊断及鉴别诊断中的价值*

1 资料与方法

1.1一般资料回顾性分析2018-2019年本院胰腺中心收治的NF-pNET和PCN患者资料。共收集患者204例，根据诊断分为NF-pNET组(48例)和PCN组(156例，包括SCN组47例、IPMN组44例、SPN组44例和MCN组21例)。纳入标准：在手术前均未接受过放疗、化疗或药物治疗的NF-pNET和PCN患者；所有患者均行根治性手术并经组织病理学确诊。排除标准：合并脑出血、脑梗死、心肌梗死等原发性或继发性系统损伤性疾病；合并小细胞肺癌、神经母细胞瘤、甲状腺髓质瘤等其他恶性肿瘤史患者；用于检测的血清标本溶血的患者。患者基本信息见表1。本研究经本院伦理委员会批准，并经患者或家属知情同意。

表1 NF-pNET组和PCN组一般临床资料比较

组别n饮酒史(n)未饮酒现在饮酒曾经饮酒糖尿病史[n(%)]高血压史[n(%)]NF-pNET组4843503(6.25)9(18.75)PCN组1561449319(12.18)39(25.00) SCN组4743315(10.64)16(34.04) IPMN组44376111(25.00)14(31.82) SPN组4444000(0.00)4(9.09) MCN组2120013(14.29)5(23.81)χ2/t2.1081.3410.797P0.3490.2470.372

1.2方法采用血清分离胶真空采血管采集患者入院次日晨起空腹静脉血3 mL，以3 000 rpm/min离心5 min分离血清，采用德国罗氏Cobas e602电化学发光分析仪及其配套试剂检测患者血清癌胚抗原(CEA)、糖类抗原19-9(CA19-9)和NSE水平。正常参考范围：CEA<4.7 ng/mL，CA19-9<39.00 U/mL，NSE<16.30 ng/mL。

2 结果

2.1NF-pNET组与PCN组血清CEA、CA19-9、NSE水平比较 NF-pNET组血清NSE水平明显高于PCN组，差异有统计学意义(P<0.05)；而2组的CEA和CA19-9水平差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 NF-pNET组与PCN组血清NSE、CEA、CA19-9水平比较[M(P25,P75)]

2.2NF-pNET组与PCN 4组患者血清CEA、CA19-9、NSE水平比较 NF-pNET组患者分别与SCN、IPMN、SPN、MCN 4组患者比较血清CEA、CA19-9、NSE水平，结果显示，IPMN组血清CEA、CA19-9水平均高于NF-pNET组，SCN、IPMN和SPN组血清NSE水平均低于NF-pNET组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 NF-pNET组与PCN 4组患者血清CEA、CA19-9、NSE水平比较[M(P25,P75)]

2.3血清NSE水平在NF-pNET诊断与鉴别诊断中的价值绘制血清NSE检测对NF-pNET诊断和鉴别诊断的ROC曲线显示，当NSE的最佳临界值为21.49 ng/mL时，其对NF-pNET诊断和鉴别诊断的AUC为0.644(95%CI:0.551～0.736),灵敏度为50.0%，特异度为77.6%,见图1。

图1 血清NSE诊断和鉴别诊断NF-pNET的ROC曲线

3 讨论

pNET是一组起源于内胚层神经内分泌细胞的肿瘤，具有恶变潜能，占所有胰腺肿瘤的1%～3%[4-5]。随着诊断技术的提高以及临床医生对其认识的加深，其确诊率不断增加。pNET根据患者临床症状和激素水平分为F-pNET与NF-pNET两大类，其中65%～90%为NF-pNET[6]。NF-pNET是一类不分泌生物活性激素，或者分泌激素但不足以引起临床症状的罕见肿瘤。由于NF-pNET多数起病隐匿，病程缓慢，早期多无明显症状，而后逐渐出现以腹痛、腹胀、腹部肿块、消瘦等非特异性临床表现，因此早期难以发现，误诊率高，且有恶性倾向，严重影响患者的预后。而PCN亦无明显临床症状，大都在体检时发现。其形态学特征及免疫表型与pNET具有一定程度的类似性，有时鉴别诊断较为困难。

CEA和CA19-9是常见的用于胰腺肿瘤诊断和鉴别诊断的血清学肿瘤标志物[7-8]，但在PCN和NF-pNET中其多在正常范围[9]。IPMN是胰腺导管腺癌的癌前病变，CEA和CA19-9水平升高是预测IPMN癌变风险的独立预测因素，因此，IPMN常伴有CEA和CA19-9水平的升高[10-11]。在本研究中，NF-pNET组和PCN组血清CEA和CA19-9水平差异无统计学意义(P>0.05)；但IPMN组血清CEA和CA19-9水平高于NF-pNET组(P<0.05)，与上述研究相符。因此，血清CEA和CA19-9水平对NF-pNET和PCN的鉴别诊断意义不大。

NSE也称为γ烯醇化酶，是糖酵解烯醇化酶同工酶的一种形式。NSE主要在神经元和神经内分泌细胞的细胞质中表达,如垂体、甲状腺、胰腺、肠和肺等[12]。因此，探讨血清NSE水平在pNET中的变化有一定临床价值。有研究表明，在非神经元和非神经内分泌细胞或组织中也发现了少量的NSE，如血小板、红细胞、前列腺、乳腺组织和子宫等[13]，特别是检测标本溶血时，常由于溶血过程中红细胞膜被破坏，高水平的NSE释放到血清中，导致血清NSE水平升高影响NSE的测定，尤其是严重溶血时[14-15]。也有研究表明[16-17]，血清NSE与缺血性脑卒中、脑出血、创伤后脑损伤和脊髓损伤等神经损伤有关，血液和脑脊液中的NSE也是评估不同中枢神经系统损伤的标志物，且与损伤严重程度的相关性更高，可见，血清NSE的影响因素很多。本研究将标本溶血以及合并此类疾病的NF-pNET患者排除在外，以避免这些因素的影响。在本研究中，NF-pNET组血清NSE水平不仅高于PCN组，也高于SCN、IPMN、SPN组的血清NSE水平，差异均有统计学意义(P<0.05)。绘制血清NSE检测对NF-pNET诊断和鉴别诊断的ROC曲线显示，当NSE的最佳临界值为21.49 ng/mL时，其对NF-pNET诊断和鉴别诊断的AUC为0.644(95%CI:0.551～0.736)，灵敏度为50.0%，特异度为77.6%。由此可见，血清NSE水平对NF-pNET的诊断和与SCN、IPMN、SPN的鉴别诊断具有重要价值。此外，在本研究中，NF-pNET组血清NSE水平与MCN组差异无统计学意义(P>0.05)，可能与MCN样本量少有一定关系，后续将继续收集样本进行研究分析。

综上所述，NSE作为一种血清学肿瘤标志物，具有无创、快速、简便等特点，对NF-pNET的诊断具有重要价值，在与PCN患者，特别是SCN、IPMN和SPN患者的鉴别诊断中亦具有重要临床价值。