血小板/淋巴细胞比值与维持性血液透析患者预后的关系*

尹一帆，郭滢琦，耿 蕾，甘林望，吴蔚桦，温向琼，刘 建,2△

1.西南医科大学附属医院肾病内科/四川省肾脏疾病临床医学研究中心，四川泸州 646000；2.西南医科大学附属中医医院肾病内科，四川泸州 646000

维持性血液透析(MHD)是目前终末期肾脏疾病(ESRD)患者维持生命最重要的治疗手段。据统计，2017年全球慢性肾脏病(CKD)5期患者占世界人口的0.07%，透析患者占0.042%[1]。中国血液净化病例信息登记系统(NRDS)显示，2018年我国血液透析(HD)患者人数达到62.3万人[2]。尽管技术不断进步，但接受MHD治疗的ESRD患者病死率仍高[3]。据报道，日本MHD患者的5年生存率为52.7%～60.5%[4]；美国为32.3%～39.8%[5]，国内为20%～70%[5]。越来越多研究证实微炎症状态在MHD的患者中普遍存在，是导致MHD患者高病死率的原因之一[6]。

血小板/淋巴细胞比值(PLR)是近年来发现的一种方便快捷的非特异性炎性反应指标，在心血管疾病(CVD)和肿瘤等疾病中可作为炎症指标，并与疾病预后相关[7-10]。既往研究表明，PLR与ESRD患者透析状态下的炎性反应相关[11]，但目前关于PLR与MHD患者预后判断价值方面的研究少见。因此，本研究对PLR与MHD患者预后的关系进行了探讨，同时采用ROC曲线分析PLR对MHD患者全因死亡的预测价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2013年10月至2018年5月于西南医科大学附属医院肾病内科血液净化中心接受MHD治疗的180例患者作为研究对象。其中男104例(57.8%)，女76例(42.2%)；平均年龄(55.76±14.22)岁，60岁及以上患者87例(48.3%)；平均透析时间(25.03±16.39)个月；原发病包括糖尿病肾病54例(30.0%)，高血压肾损伤27例(15.0%)，慢性肾小球肾炎54例(30.0%)，多囊肾8例(4.4%)，其他37例(20.6%)。所有研究对象根据随访期间患者是否死亡分为死亡组和生存组。纳入标准：年龄≥18岁；透析时间≥3个月，每周透析2～3次，每次4 h。排除标准：合并血液系统疾病、恶性肿瘤者；存在肝硬化或严重肝功能不全者；自身免疫性疾病活动期者；严重心律失常、急性心肌梗死者；慢性阻塞性肺疾病者；近期有严重感染者；缺乏血小板、淋巴细胞信息数据者。

1.2方法

1.2.1资料收集 利用病历管理系统收集所有患者开始行血液透析前的一般临床资料，包括年龄、性别、原发病、合并症、透析时长及实验室指标[白细胞、淋巴细胞、中性粒细胞、血红蛋白、血小板，血清清蛋白、总胆固醇、三酰甘油、尿素氮、尿酸、肌酐、钾、磷、钙、镁、C反应蛋白(CRP)、甲状旁腺激素(PTH)、脑钠肽(BNP)]。通过计算得出PLR、中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)，计算公式：PLR=血小板/淋巴细胞×100%，NLR=中性粒细胞/淋巴细胞×100%。

1.2.2随访及研究终点 所有患者从MHD治疗开始随访至2018年7月1日，终点事件为患者全因死亡，记录患者生存时间及死亡原因。

2 结 果

2.1患者死亡情况 至随访结束时，死亡组37例，生存组143例。37例死亡患者中，死亡原因为心血管事件10例(27.0%)，脑出血8例(21.6%)，感染5例(13.5%)，消化道出血3例(8.1%)，脑梗死1例(2.7%)，多器官功能衰竭1例(2.7%)，死因不明9例(24.3%)。

2.22组患者一般资料及实验室指标比较 2组患者的性别、合并高血压及合并CVD比例，白细胞、中性粒细胞、血红蛋白、血清清蛋白、总胆固醇、三酰甘油、尿素氮、尿酸、肌酐、钾、镁、磷、钙、PTH及BNP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。与生存组相比，死亡组患者年龄更大，透析时间更短，合并糖尿病的比例更高，血小板水平、NLR、PLR、CRP水平更高，而淋巴细胞水平更低，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1、表2。

表2 实验室指标在2组患者间的比较

2.3单因素Cox回归分析 在所有MHD患者中，以生存/死亡(0/1)为因变量，分别纳入年龄、性别，合并高血压、糖尿病、CVD，白细胞、淋巴细胞、中性粒细胞、血红蛋白、血小板、NLR、PLR，血清清蛋白、总胆固醇、三酰甘油、尿素氮、尿酸、肌酐、钾、磷、镁、钙、CRP、PTH、BNP作为自变量进行单因素Cox回归分析，结果表明，年龄、淋巴细胞、中性粒细胞、血小板、NLR、PLR、CRP、合并糖尿病是MHD患者全因死亡的危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 MHD患者全因死亡的单因素Cox回归风险分析

2.4多因素Cox回归分析 在所有MHD患者中，以生存/死亡(0/1)为因变量，校正了年龄、淋巴细胞、中性粒细胞、血小板、NLR、PLR、血CRP、合并糖尿病多项因素后，多因素Cox回归分析提示，PLR(HR=1.009，95%CI：1.001～1.017，P<0.05)、年龄(HR=1.040，95%CI：1.004～1.077，P<0.05)是MHD患者全因死亡的独立危险因素。见表4。

表4 维持性血液透析患者全因死亡的多因素Cox回归风险分析

2.5PLR对MHD患者全因死亡的预测效能 ROC曲线结果显示，PLR预测MHD患者全因死亡的AUC为83.8%(P<0.05)。当约登指数为0.595，PLR预测MHD患者全因死亡的最佳临界值为180.47，灵敏度为78.4%，特异度为81.1%。见图1。

图1 PLR预测MHD患者全因死亡的ROC曲线

3 讨 论

MHD是目前最常用的肾脏替代疗法，研究显示长期的HD可使患者处于微炎症状态，其原因较为复杂，除了肾衰竭可引发炎性反应外，晚期糖基化终产物积累、酸中毒、氧化应激、透析相关因素(如透析膜的生物相容性)对微炎症状态也起到重要作用[6]。微炎性反应是指非病原微生物感染引起的一种慢性持续性炎性反应，表现为全身循环中炎症蛋白、炎症因子水平持续增高，由此引发各种严重并发症，虽然其本身无明显的临床症状，但其与MHD常见并发症的发生存在一定的相关性，如心血管并发症、贫血、营养不良、骨矿物质代谢异常等[12]。若能及时发现患者体内微炎症状态，尽早干预治疗，对于降低MHD患者的病死率、改善患者生活质量具有重要的临床意义。

虽然微炎症状态在MHD患者体内普遍存在，但目前国内外尚无统一诊断标准，临床上主要通过测定一些炎症指标来确定，如CRP[12]。PLR、NLR是近年研究的一个热点，作为判断全身炎症水平和疾病预后的预测因子在多种疾病中得以广泛应用，如CVD[7-8,13]、肿瘤[9-10,14]等。QU等[15]对30例新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者的单中心回顾性研究发现，PLR与平均住院时间呈正相关，且PLR可作为预测COVID-19患者预后的一项指标。LIU 等[16]对245例COVID-19患者的回顾性队列研究发现，NLR是COVID-19患者住院期间死亡的独立危险因素。此外，近年越来越多研究提示PLR、NLR与MHD相关，VALGA等[17]对397例HD患者进行的一项多中心横断面研究发现，PLR、NLR可作为预测MHD患者促红细胞生成素(EPO)抵抗的指标，并且PLR预测EPO抵抗的最佳切点值为125.5，灵敏度为80.95%，特异度为42.82%；张国娟等[18]对72例MHD患者与22例健康体检者对照研究发现，MHD患者PLR明显高于健康对照人群，PLR在MHD患者中可作为反映炎症的一个新指标；AHBAP等[19]对100例MHD患者的横断面研究发现，PLR、NLR与hs-CRP水平呈正相关，并与HD患者体内炎症水平密切相关。本研究提示，与生存组相比，死亡组PLR、NLR、CRP炎症指标明显升高，差异具有统计学意义(P<0.05)； 单因素Cox分析结果提示，NLR、PLR、CRP与MHD患者的全因死亡相关，校正混杂因素后，多因素Cox结果提示PLR为MHD患者全因死亡的独立危险因素(HR=1.009，P<0.05)，而NLR、CRP并非独立危险因素，表明在预测MHD患者预后方面，PLR可能优于NLR、CRP。在本研究中，PLR预测MHD患者全因死亡的AUC为83.8%，表明使用PLR评估MHD患者的预后是有意义的，并确定了PLR为180.47是预测MHD患者全因死亡的最佳临界值，其预测的灵敏度为78.4%，特异度为81.1%，可见PLR具有良好的预测价值。

本研究提示，死亡组和生存组患者年龄差异有统计学意义(P<0.05)，校正多项混杂因素后，运用多因素Cox分析提示年龄也是预测MHD患者全因死亡的独立危险因素(HR=1.040，P<0.05)。分析其原因除了高龄患者本身预期寿命较短之外，患者年龄越大，基础状况越差、耐受性及免疫力越低，预后更差。方燕等[20]通过对176例MHD患者的单中心研究发现，首次透析年龄是MHD患者死亡的独立危险因素，这一研究结果与本研究一致。CVD是MHD患者死亡最重要的原因，据报道50%以上的HD患者死于心血管并发症[21]。本研究对180例MHD患者进行了随访，随访期间37例患者死亡，死亡原因中心血管事件所占比例最高(27.0%)，可能由于随访时间的限制、死因不明患者人数较多以及种族之间的差异，故本研究中病死率低于国外报道的相关数据资料。

综上所述，PLR可独立于其他因素预测MHD患者全因死亡的风险。PLR作为全血细胞分析中的常规检测指标，操作简单，价格低廉，有望成为MHD患者预后评估的新的生物标志物。但本研究存在一定局限性，首先，本研究为单中心研究，样本量相对较少，随访时间较短。其次，本研究为回顾性研究设计，排除了部分数据资料不完整的患者，导致在一定程度上出现选择偏倚。今后仍需进行大样本、多中心、前瞻性试验研究，且增加对患者的长期预后的随访，并对最佳临界值进行验证，关于PLR对于预测MHD患者预后的确切临床意义需要更深入的研究。