非布司他治疗老年糖尿病肾病合并高尿酸血症疗效及对尿酸的影响

陈宇，周振昭，许运承，陈广兴

作者单位：深圳市宝安区妇幼保健院药剂科，广东 深圳 518000

糖尿病肾病（Diabetic nephropathy，DN）是 2 型糖尿病病人常见的并发症，随着我国中老年人群 2型糖尿病发病率的增加，DN 的患病率也呈现增加趋势。高尿酸血症是由于长期嘌呤代谢障碍导致的尿酸分泌过多或排泄减少导致的代谢性疾病。近年来，我国高尿酸血症的发病率已位居代谢性疾病的第二位。已有研究表明，高尿酸血症可使 DN病人肾小球、肾小管的损伤进一步加重，肾小球滤过率（eGFR）也进一步降低，并对肾脏功能产生损害。边素艳等的研究发现高尿酸血症可诱发慢性肾病，且为慢性肾病发生的重要危险因素，并认为血尿酸含量可作为评价肾功能损害程度的重要指标。有效降低血尿酸水平，缓解高尿酸血症有利于延缓 DN 进展，改善病人预后。作为治疗痛风病的一种常用药物，非布司他具有较 好的降尿酸作用。对于慢性肾功能不全并发的高尿酸血症具有明显的治疗效果 ，且不会对肾功能产生较大影响。目前关于非布司他治疗 DN 合并高尿酸血症的研究国内尚未见相关报道，本研究以应用别嘌呤醇治疗的 48例老年 DN 合并高尿酸血症病人作对照，探讨非布司他治疗老年 DN 合并高尿酸血症临床疗效，为该病的治疗探索新的有效途径。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究获得深圳市宝安区妇幼保健院伦理委员会批准（17-BALS-1226），入选研究对象共 96例，均为本院内分泌科 2017年 1月至 2018年 10月收治的老年 DN 合并高尿酸血症病人，按照数字随机表法分为研究组（48例）和对照组（48例）。纳入标准：①符合 DN和高尿酸血症诊断标准 。②年龄＞60岁且＜75岁；③病人及其近亲属自愿参加本试验，并签署协议书。排除标准：①继发性血糖升高；②肾功能不全，eGFR＜60 mL·min·（1.73 m）；③合并肺、心脏、肝脏等重要脏器严重疾病；④合并影响药物吸收的消化系统疾病；⑤正在应用免疫抑制剂、激素等药物；⑥过敏体质；⑦对照组 HLA-B*5801 检测阳性；⑧依从性差，不能严格按本研究要求用药。

1.2 方法

两组病人均接受糖尿病常规治疗，规律作息，适当运动，饮食要做到低盐、低脂、低糖和低嘌呤，应用口服降糖药或注射胰岛素控制血糖，针对合并高血压或高脂血症给予调脂、降压药物。研究组同时口服非布司他片［安斯泰来制药（中国）有限公司生产，规格 40 毫克∕片，批号 J2018004，批次20180612］，40 毫克∕次，1 次∕天。对照组同时口服别嘌呤醇片（Atlantic Laboratories Corp.Ltd 公司生产，规 格 0.1 克∕片 ，批 号 X19990268，批 次 17D1214），0.05 克∕次，2 次∕天，2周后改为 0.1 克∕次，3 次∕天。均连续服用 12周。

1.3 观察指标

治疗前后采集两组上午空腹静脉血 4 mL（空腹 12 h 以上），室温下静置 10 min，以3 000 r∕min 离心 10 min，收集血清置于-70 ℃超低温冰箱内待测，测定血尿酸水平、空腹血糖（FBG）、空腹胰岛素（FINS），按照［（FINS × FBG）∕22.5］公式计算出胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）；治疗前后收集每例病人 24 h 尿液，化学发光法测定微量白蛋白、肌酐和尿白蛋白排泄率（UAER），计算尿白蛋白肌酐比（ACR）。

1.4 疗效评价

治疗 12周后，血尿酸降低＞40% 为显效，≤40% 且＞10% 为有效，≤10% 为无效，显效和有效例数之和为总有效。

2 结果

2.1 两组一般治疗比较

两组病人均无病例脱落，一般资料比较均差异无统计学意义（

P

＞0.05），见表1。

表1 两组老年糖尿病肾病合并高尿酸血症一般资料比较

2.2 两组尿酸、尿蛋白比较

治疗前两组血尿酸、UAER、尿 ACR 水平均差异无统计学意义（

P

＞0.05），与治疗前比较，治疗后两组血尿酸、UAER、尿 ACR水平均降低（

P

＜0.01），治疗后与对照组比较，研究组血 尿酸 、UAER、尿 ACR水平均降低（

P

＜0.01），见表2。

2.3 两组胰岛素抵抗相关指标比较

治疗前两组FBG、FINS、HOMA-IR 差异无统计学意义（

P

＞0.05），与治疗前比较，治疗后两组组 FBG、FINS、HOMA-IR均 降 低（

P

＜0.05），治疗 后与对照 组比较 ，且研究 组FBG、FINS、HOMA-IR 均降低（

P

＜0.05），见表3。

2.4 两组临床疗效比较

研究组总有效率高于对照组（

χ

=4.376，

P

=0.036），见表4。

2.5 两组不良反应发生情况比较

研究组不良反应总发生率低于对照组（

χ

=4.800，

P

=0.028），见表5。

表2 两组老年糖尿病肾病合并高尿酸血症治疗前后血尿酸、尿白蛋白排泄率（UAER）、尿白蛋白肌酐比（ACR）水平比较

表3 两组老年糖尿病肾病合并高尿酸血症治疗前后胰岛素抵抗相关指标比较

表4 两组老年糖尿病肾病合并高尿酸血症临床疗效比较

表5 两组老年糖尿病肾病合并高尿酸血症不良反应发生情况比较

3 讨论

2 型糖尿病病人往往存在高胰岛素血症，长期的高胰岛素血症刺激肾小管增加对钠离子和尿酸的重吸收，导致高尿酸血症发生率居高不下。而高尿酸血症会对血管内皮产生进一步损伤，使DN 病人的微血管病变程度进一步加重，导致 DN 病情的进展。因此，有效降低血尿酸水平，有利于减轻微血管损伤，抑制 DN 病情进展，改善老年 DN合并高尿酸血症病人预后。

别嘌呤醇是高尿酸血症治疗的常用药物，可抑制黄嘌呤氧化酶的催化活性，对黄嘌呤和次黄嘌呤向尿酸的转化过程具有有效的阻止作用。作为一种非嘌呤类制剂，非布司他可选择性抑制黄嘌呤氧化酶的活性，具有和别嘌呤醇相同的作用机制。但非布司他的分子结构与别嘌呤醇存在着一定差异，这种差异使得非布司他具有更好的选择性，因此，黄 嘌呤氧化酶无论处于氧化形 式还是还原形式，非布司他对其均有较好的抑制作用。同时不会对腺嘌呤磷酸核酸转移酶等嘌呤通路中其它酶类的活性产生负面影响，也不会对嘌呤与嘧啶的代谢产生影响。该药进入体内后可快速与尿苷二磷酸葡糖苷酸转移酶结合，形成稳定的药物-酶复合物，24 h 内可显著降低血尿酸含量，其降尿酸的效果优于别嘌呤醇。本研究两组老年 DN 合并高尿酸血症病人治疗前两组血尿酸、UAER、尿 ACR 水平差别不大，治疗后两组各项指标均降低，研究组均低于对照组，研究组治疗总有效率也高于对照组。与别嘌呤醇比较，非布司他在降低 UAER，改善 DN 病人的尿蛋白水平方面效果更为显著。潘丽华等的研究发现非布司他对 p22、p47 磷酸化蛋白表达具有较强的抑制作用，可有效改善高糖诱导的 HK-2凋亡，保护肾功能。林章梅等研究发现白细胞介素-6（IL-6）和转化生长因子 β1（TGF-β1）高尿酸血症的发生有一定关系，而非布司他可降低高尿酸血症大鼠的血尿酸水平，对高尿酸血症有明显的治疗作用，并可减低血清 IL-6、TGF-β1 水平，减轻肾脏的炎性反应，保护肾脏的形态和功能。陈文慧等的研究观察了别嘌呤醇对糖尿病肾病合并高尿酸血症的治疗作用，发现较对照组更有效抑制血尿酸水平，减轻胰岛素抵抗，减少尿蛋白，可早期保护肾脏功能。从本研究的统计数据来看，非布司他较别嘌呤醇更有效降低尿酸水平，改善胰岛素抵抗，治疗DN 合并高尿酸血症效果更优。徐力等对 42例Ⅲ期慢性肾脏病（CKDⅢ）病人连续 6 个月口服非布司他（10～20 mg∕d），发现 eGFR 显著升高，并可延缓肌酐的上升趋势，降低血尿酸，改善 24 h 尿蛋白定量，保护肾功能，本研究结果与其一致。本研究还发现研究组不良反应发生率更低，表明非布司他应用于老年 DN 合并高尿酸血症的治疗，较别嘌呤醇安全性更好。两组在治疗期间均未发生心血管不良事件，鉴于美国食品和药品管理局对非布司他的心血管安全性进行了警示，考虑到本研究样本量较小，随访时间较短，进一步的研究中我们也会加强非布司他的安全性检测。

综上所述，非布司他可有效降低血尿酸水平，减少微量白蛋白的排泄，治疗老年 DN 合并高尿酸血症疗效确切，不良反应少。