二陈汤合三子养亲汤联合盐酸溴己新治疗慢性阻塞性肺疾病疗效及对气道重塑的影响

邢吴敏，陈与知

作者单位：南京市浦口区中医院呼吸科，江苏 南京 210031

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是呼吸内科常见的慢性病之一，据不完全统计，全球 COPD 发病率约为3%，40岁以上人群发病率高达 10%～15%，已成为高度关注的公共卫生问题之一。有研究显示，COPD主要病理特征为持续性气流受限，且气管平滑肌在氧化应激反应、炎症反应等因素作用下发生的重塑可导致病人远期气管功能渐进性下降。因此，延缓气道重塑发展、改善气流受限并预防病情急性加重的发生是决定疾病预后的最重要环节。目前较多学者提出在稳定期 COPD 病人中加入中医药辅助治疗，可进一步提高治疗效果、优化病人生活质量。中医认为，COPD 多由外邪侵袭或脏腑功能失调导致 肺失宣肃 ，肺气上逆所致 ，故治疗此病可补肺 、脾、肾之虚，清痰浊、淤血之症。二陈汤合三子养亲汤由法半夏、橘红等多味中药组成，可燥湿理气祛已生之痰，渗湿健脾杜生痰之源，且在症候疗效、支气管 激发试 验、病情复 发率 等 方面 效果卓 著。但目前国内尚无二陈汤合三子养亲汤联合盐酸溴己新治疗 COPD 的报道，故而本研究拟通过两者联合对 COPD 病人炎症反应、气道重塑以及氧化应激的影响，以期判断其应用价值，为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

取 2017年 12月至 2019年 3月于南京市浦口区中医院收治的 COPD 病人 94例，同时按照随机数字表法将纳入对象分为治疗组与对照组，各 47例。对照组男 28例，女 19例；年龄范围为 52～81岁，年龄（68.04±9.09）岁；病程范围为 1～17年，病程（7.09±1.83）年。治疗组男 29例，女 18例；年龄范围为 54～78岁，年龄（67.80±8.61）岁；病程范围为 2～17年，病程（6.89±1.96）年。两组基线资料比较差异无统计学意义（

P

＞0.05），可继续进行研究。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

纳入标准：①西医诊断符 合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》中的诊断标准，即病人主诉至少下述第1～4 任一条症状和第5 条症状：（1）慢性咳痰；（2）吸烟，吸入烟雾、粉尘或化学物质；（3）慢性咳嗽，且间歇性或干咳；（4）呼吸困难，渐进性，典型表现为劳力时加重；（5）应用支气管舒张剂后，一秒用力呼气容积（FEV1）∕用力肺活量（FVC）＜0.70；②中医诊断符合《中医内科学》中的痰浊蕴肺证，即反复咳嗽、咳声重浊，痰多色白黏稠，痰出则咳缓，胸中胀闷，脘痞腹胀，呕恶食少，大便时溏，舌质偏淡且苔白腻，脉弦滑；③病情稳定期两周及以上，肺功能分级为Ⅱ～Ⅲ级；④无合并间质性肺炎、肺结核、支气管扩张者；⑤均自愿参加并签署知情同意书。

排除标准：①治疗期间仍在接受其他治疗方案者；②无法较好遵照医嘱进行治疗者；③合并严重的心脑血管、肝肾肺等器官组织疾病；④并发气胸或严重肺大疱、纵隔气肿者；⑤孕妇及哺乳期妇女。

1.2 方法

对照组：入院后予祛痰、预防感染、解痉平喘、低流量氧疗、纠正电解质平衡等常规对症支持治疗，并为病人营造舒适的睡眠环境。注射用盐酸溴己新（广州一品红药业股份有限公司 ，批 号H20051532，批 次 32917115，规格 4 毫克∕瓶）4 mg+5%葡萄糖注射液 100 mL 静脉滴注治疗，1 次∕天。

治疗组：在对照组处置基础上，治疗组加施二陈汤合三子养亲汤治疗，具体组方及药物剂量为：法半夏、陈皮、茯苓各 10 g，桔梗 6 g，苏子、白芥子、莱菔子 10 g，甘草 6 g。根据病人自身体质差异，结合实际情况，湿重纳呆者加苍术、厚朴各 10 g；痰黏白如沫、畏冷者加干姜 5 g，细辛 10 g；脾虚体弱者加党参、白术各 15 g。邪热壅肺，喘咳严重，喉中哮鸣有声者，加地龙、紫菀各 15 g。温水煎服，每日 1 剂，分早、晚 2 次于餐后服用。两组治疗时间均为 2周。

1.3 观察指标

肺功能测定：分别于治疗前后，采用 Master Screen PFT 肺功能测定病人 FEV1、呼气峰流速（PEF）、气道峰压（Ppeak）等肺功能指标水平。

丙二醛等含量：分别于治疗前后，抽取清晨空腹外周静脉血 3 mL，以 3 000 r∕min 转离心 5 min，分离血清，冻存于低温环境中备用。使用酶联免疫吸附测定（ELISA）检测血清中蛋白质羰基（PC）、8-羟化脱氧鸟苷（8-OHdG）的含量，采用硫代巴比妥酸比色法试剂盒测定丙二醛的含量。

脂联素等指标测定：同上述方法制备血清，采用 ELISA 检测血清中脂联素 、白细胞介素 -17（IL-17）、白细胞介素-33（IL-33）等炎症反应相关指标以及神经生长因子（NGF）、碱性成纤维细胞生长因子（b-FGF）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、基质金属蛋白酶抑制因子 -1（TIMP-1）、血管内皮生长因子（VEGF）等气道重塑相关指标水平，试剂盒均由上海哈灵生物科技有限公司提供。

疗效评价：参考《慢性阻塞性肺疾病诊断指南》中的疗效标准进行评价。以显效+有效计算出总有效率。

不良反应观察：观察并记录两组病人治疗期间出现恶心呕吐、消化不良、皮疹、头晕的例数。

2 结果

2.1 两组肺功能指标比较

治疗前 ，两组 FEV1、PEF、Ppeak 比 较组间差异无统计学意义（

P

＞0.05）；治疗后，两组 FEV1、PEF、Ppeak 均明显升高，且研究组相较于对照组更高（

P

＜0.01）。见表1。

表1 两组慢性阻塞性肺疾病肺功能指标比较

2.2 两组氧化应激相关产物比较

治疗前，两组PC、8-OHdG、丙二醛比较组间差异无统计学意义（

P

＞0.05）；治疗后，两组 PC、8-OHdG、丙二醛均明显下降 ，且研究组相较于对照组更低（

P

＜0.01）。见表2。

2.3 两组炎症反应相关指标比较

治疗前，两组脂联素、IL-17、IL-33 比较组间差异无统计学意义（

P

＞0.05）；治疗后，两组 IL-17、IL-33 均明显下降，且研究组相较于对照组更低（

P

＜0.01）；两组脂联素均明显升高 ，且研究组相较于对照组更高

P

＜0.01）。见表3。

2.4 两组气道重塑相关指标比较

治疗前，两组NGF、b-FGF、VEGF、MMP-9、TIMP-1 比较差异无统计学意义（

P

＞0.05）；治 疗后 ，两组 NGF、b-FGF、VEGF、MMP-9、TIMP-1 均明 显降低 ，且研 究组相 较于对照组更低（

P

＜0.01）。见表4。

表2 两组慢性阻塞性肺疾病氧化应激相关产物比较

表3 两组慢性阻塞性肺疾病炎症反应相关指标比较

2.5 两组临床疗效比较

治疗组总有效率明显高于对照组（

P

＜0.05）。见表5。

2.6 两组不良反应比较

对照组出现 3例恶心呕吐，4例消化不良，2例软头晕，1例皮疹，不良反应发生率为 21.28%，治疗组出现 1例恶心呕吐，1例消化不良，1例皮疹，不良反应发生率为 6.38%，治疗组的不良反应发生率较对照组明显偏低（

χ

=4.374，

P

=0.036），且均经积极治疗得以缓解。

3 讨论

既往研究认为稳定期 COPD 病人经规律对症药物治疗后小气管管壁结缔组织成分沉积、管壁平滑肌增厚等相关病理改变可相对处于停滞状态，但近来有学者表明仅行常规糖皮质激素或支气管舒张剂治疗无法逆转 COPD 病人的气道重塑过程。盐酸溴己新适用于多种呼吸系统疾病的治疗，属于祛痰药，现代药理学证实，其可有效减轻病人支气管周围炎细胞浸润，以抑制细胞外基质的合成和平滑肌细胞的增殖，从而减轻气道重塑。一项基础实验研究显示，溴己新的活性代谢产物氨溴索可通过影响大鼠模型肺内 TGF-β1 的表达，来抑制 COPD 气管炎症及其气道重塑。

表4 两组慢性阻塞性肺疾病气道重塑相关指标比较

表5 两组慢性阻塞性肺疾病临床疗效比较∕例（%）

近年来，中医中药的治疗效果受到医生和病人的一致认可。中医范畴中，COPD 可归结于“肺胀”，以“痰浊壅肺，气道被阻，肺气上逆”为病机。稳定期常表现为肺脾肾三脏亏虚，故在治疗上，宜扶正祛邪，虚实并治，燥湿化痰，理气止咳，当遵“急则治其标，缓则治其本”原则。本研究所用方中法半夏燥湿以化痰，为君药，陈皮理气以化痰，为臣药，君臣搭配使痰消则气畅，其畅则喘平，茯苓、茯苓益脾逐水，脾为生痰之原，肺为储痰之器，故健脾除湿以化痰，甘草则益气健脾，并可调和诸药药性以共奏健脾、益气及止咳三效。苏子下气消痰、润肺宽肠，肺与大肠相表里，苏子可使痰湿之邪从肠而走，莱菔子消食除胀，降气化痰，白芥子温肺化痰、利气散结，桔梗开宣肺气，使脾胃清浊之气上荣于肺，气机通畅则咳消。全方诸药配伍能够开宣气机、降气化痰，体现治痰先理气，气顺则痰消之意，以除病机之根本。祁云霞等通过队列研究发现，相较于常规西医贯序治疗 ，二陈汤合三子养亲汤治疗COPD 急性加重期病人疗效更为显著。除此之处，本研究在二陈汤合三子养亲汤的基础上根据病人自身体质差异，结合实际情况，加入党参、白术、厚朴、苍术、紫菀、细辛、干姜、地龙等使疗效更好。本研究结果显示 ，治疗组临床疗效及治疗后的PFEV1、PEF、Ppeak 较对照组明显偏高，且治疗组的不良反应发生率较对照组明显偏低（

P

＜0.05），表明二陈汤合三子养亲汤联合盐酸溴己新治疗 COPD 疗效较佳，可显著改善肺功能，且安全性较高。推测可能是二陈汤合三子养亲汤起到燥湿化痰、理气和中宣肺之功效，促进呼吸 道内部黏稠分泌物的排除，进而改善呼吸功能。此外，本研究研究组中仍存在 5例治疗无效者，原因可能为疗程相对较短，对于一部分表现为不可逆性的气管通气功能障碍者起效较慢。同时仍有 3例出现不良反应，考虑可能是方中桔梗主升亦主降，长时间服用可能会导致体内营卫失调，引起一些消化道症状及皮肤反应。反复急性炎症发作是气道重塑的起始原因，可造成气管上皮损伤，故炎症反应程度也可间接反映COPD 病人气道重塑状态。IL-17 主要参与启动多种机体炎性反应，是存在于炎症早期具影响力的启动因子，其可促进前炎性细胞因子的释放，以影响气管纤维结缔组织的构建和平滑肌的增生，进一步加重病情。IL-33 则是通过激活 NK 细胞和气管上皮间淋巴细胞，促使致炎细胞因子分泌，张元元等研究发现，IL-33 在哮喘模型小鼠中呈高表达，且可通过 ERK1∕2-MSK1 信号通路促进气道重塑。脂联素在 COPD 的发病过程中起着重要的抗炎作用，可与气管表皮细胞及巨噬细胞产生的脂联素受体 1 结合，抑制炎症趋化因子的分泌，实现级联放大效应，以发挥抗炎作用。本研究发现，治疗组经治疗后的IL-17、IL-33 均明显低于对照组，而脂联素则明显高于对照组（

P

＜0.01），说明二陈汤合三子养亲汤辅助治疗能够进一步抑制 脂联素、IL-17、IL-33 所介导的炎症反应激活。分析原因可能为方中橘红、桔梗、甘草等具有较强抗炎作用，同时可起到抗变态反应、止咳及解除支气管痉挛等多种功效。有研究发现，炎症细胞亦可通过“呼吸爆发”释放大量氧自由基，诱发氧化应激反应，最终造成肺泡的脂质过氧化损害，引起肺间质水肿及肺氧合功能降低，加重病情。因此，COPD 主要是因机体炎症反应与氧化应激反应相互作用而诱发的动态病变过程。在此过程中，氧化应激作 用的对象是脂质、核酸、蛋白质，可引起三者过氧化损伤，导致细胞的凋亡。而其中蛋白质氨基酸侧链发生氧化反应的产物是 PC，核酸中的鸟嘌呤被氧化的产物的 8-OHdG，脂质过氧化的产物是丙二醛。为了明确二陈汤合三子养亲汤联合盐酸溴己新对 COPD 病人体内氧化应激的影响，本课题组进行对照发现，治疗组经治疗后的 PC、8-OHdG、丙二醛均明显低于对照组（

P

＜0.01），证实二陈汤合三子养亲汤辅助治疗可显著抑制氧化应激反应、减少氧化产物的生成并增强抗氧化能力。分析原因可能与本研究所用方剂中桔梗、茯苓、陈皮煎剂具有扩张支气管、刺激性化痰、清除氧自由基等作用有关。COPD 病人气道重塑状态不仅可通过体内氧化应激反应和炎症反应的激活程度来反映，亦可以通过激活蛋白酶及多种生长因子直接参与气管上皮细胞的增殖、血管再生。b-FGF 是一种细胞有丝分裂原，有助于加快体内组织细胞的分化、生长、趋化，已有研究证实其通过促进肥大细胞增殖而参与气道重塑。VEGF 系一种作用于血管内皮细胞的多功能细胞因子，其通过与受体结合 可促进巨噬细胞、肥大细胞等合成，来造成气道重塑的进展。NGF是由支气管肺泡巨噬细胞分泌的神经生长因子，在调控细胞增殖分化中扮演重要角色。另外，气管平滑肌内细胞外基质的降解与合成失衡是气道重塑的关键病理因素 ，多种蛋白酶指标异常表达。MMP-9 作为基质金属蛋白酶的一种，具备分解呼吸道及肺内部结构复合物的功能，可致使肺内弹性酶活力异常升高 ，有助于气管平滑肌细胞增殖 。TIMP-1 是 MMPs 分子的抑制剂，可抑制细胞外基质过度降解。本研究发现，治疗组经治疗后的 NGF、b-FGF、VEGF、MMP-9、TIMP-1 均明显低于对照组（

P

＜0.01），提示二陈汤合三子养亲汤辅助治疗能够进一步抑制多种生长因子及蛋白酶激活所致的气道重塑，这是其阻止病人病情进展的直观证据。

综上所述，二陈汤合三子养亲汤联合盐酸溴己新可显著改善氧化应激和炎症反应对 COPD 病人肺功能的影响，并有效抑制气道重塑，疗效显著，且安全性较高，值得临床推广。但本研究病例数有限，且样本的选择可能存在一定偏倚。