建立预测射血分数保留心力衰竭病人 1年内再入院风险的列线图模型

朱曙光，张爱雄

作者单位：马鞍山十七冶医院心血管内科，安徽 马鞍山 243000

射血分数保留心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）是一组以心脏舒张功能异常为主的临床综合征。国内外最新研究表明，HFpEF 在整体人群中的患病率超过 1.6%，且伴随人口老龄化呈现逐年快速增加的趋势。《中国心力衰竭诊断和治疗指南 2018》中明确指出，HFpEF 病人的病理生理机制因其基础心血管疾病及合并症的不同而存在巨大差异，故其临床预后存在显著的不确定性。因此，了解 HFpEF 病人再入院的危险因素并及早进行干预具有重要临床和社会价值。本研究拟通过研究 301例HFpEF 病人的临床资料，分析其中 61例病人在出院后 1年内再入院的独立危险因素并建立预测再入院的列线图模型，为临床评估 HFpEF 病人再入院风险及尽早实施干预措施提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集 2016年 1月至 2019年 1月在马鞍山十七冶医院住院治疗的 301例HFpEF 病人的临床资料 ，年龄（74.64±7.52）岁 ，男 166例，女 135例，根据好转出院 1年内是否因心力衰竭再次入院分为再入院组（61例）和非再入院组（240例）。入组标准：（1）因心力衰竭入住马鞍山十七冶医院并符合《中 国心 力 衰竭 诊断和 治疗指 南 2018》中 关于HFpEF 的诊断标准；（2）NYHA 心功能在Ⅱ～Ⅳ级之间；（3）签署知情同意书。排除标准：（1）合并先天性心脏疾病人；（2）合并严重肝肾脑等重要脏器终末期疾病人；（3）合并恶性肿瘤者；（4）临床资料不完整者；（5）失访或因其他疾病死亡病人。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 研究方法

1.2.1 研 究 指标及随访 本 研 究所有病例资料均来源于医院信息管理系统（HIS），根据纳排标准在所有病例随访结束后最终纳入 301 份病例资料，查阅相关文献，初定影响病人分组的影响因素包括性别 、年龄 、体质量指数（BMI）、纽约心功能分级（NYHA）、吸烟史、饮酒史、高血压、糖尿病、房颤、卒中、慢性肾功能不全（CKD）、冠心病、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺动脉高压（PH）、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）∕血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）服用史、β 受体阻断剂服用史、贫血、入院时心率等；两组病人实验室指标：如 N 型末端脑钠肽前体（NTproBNP）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、总胆固醇、血尿酸 、同型半 胱氨酸（Hcy）、左室射血分数（LVEF）、左心房内径（LAD）、左 室舒 张 末期内 径（LVEDd）、左室后壁厚度（LVPWT）等。所有病人血化验指标均在入院后 24 h 内抽取静脉血送检，超声心动图检查于入院 48 h 内完成。所有病人好转出院时均建立随访档案，定期门诊及电话随访，以 1年内再次因心衰入院（包括本院和其他医院）或者 1年时间为随访终点。

1.2.2 列线图模型建立与验证 通过单因素分析筛选出 HFpEF 病人 1年内再入院的危险因素，随后采用 logistic 回归分析筛选出 HFpEF 病人 1年内再入院的独立危险因素；根据上述独立危险因素建立预测 HFpEF 病人 1年内再入院风险的列线图模型，并对该模型进行验证。

2 结果

2.1 病人出院后 1年内再入院情况

所有 301例病人经治疗后症状明显好转出院，61例病人在出院 1年内的不同时间段因心力衰竭再次入院 ，占 比20.27%。其中 24（39.34%）例病人在出院 6 个月内再入院，剩余 37（60.66%）例病人在 6～12 个月之间再次入院。

2.2 出院后 1年内再入院的危险因素

单因素分析结果显示，病人 1年内因心力衰竭再入院的危险因素有 BMI、合并高血压、房颤、PH、CKD、贫血，入院 时 心 率 、NT-proBNP、LVEDd（

P

＜0.05），具 体 见 表1，2；将上述危险因素纳入多因素 logistic 回归分析，结果显示：合并房颤、CKD、贫血、PH 是 HFpEF 病人1年内再入院独立危险因素（

P

＜0.05），具体见表3。

表1 两组射血分数保留心力衰竭病人临床指标的单因素分析结果

2.3 列线图模型的建立与验证

根据多因素 logistic 回归分析的结果建立 HFpEF 病人 1年内再入院风险的列线图预测模型，合并房颤为 52.5 分，合并CKD 为 100 分，合并贫血 为 80 分，合并 PH 为 75 分，具体见图1；随后对模型行 Bootstrap 自抽样法验证 1 000 次，可见预测值与实际观测值基本一致，说明本列线图模型一致性良好，具体见图2；计算出该模型C-index 为 0.842（95%

CI

：0.789～0.894），说明本研究所建立的列线图模型具有良好的区分度 。 模 型ROC 曲线下面积为 0.842，提示预测模型预测效能良好，具体见图3。

3 讨论

HFpEF 被认为是射血分数降低的心力衰竭的前期表现，治疗方案以治疗原发病及合并症为主。一项前瞻性的全国多中心队列研究表明，9.6% 的HFpEF 病人1年后 LVEF 会降至50%以下 ，且 由LVEF 下降所致的不良结局几乎与 β 受体阻滞剂、血管紧张素受体拮抗剂等药物的应用无显著关联。本研究结果同样提示相同药物服用对于 HFpEF 病人 1年内再入院无明显影响，合并房颤、CKD、贫血以 及 PH 是 HFpEF 病人1年内再入院独立危险因素。

表2 两组射血分数保留心力衰竭病人实验室指标的单因素分析结果

表3 两组射血分数保留心力衰竭病人多因素 logistic 回归分析结果

既往研究提示 HFpEF 病人中女性占比高于男性，本研究中女性病人共有 166（55.15%）例，比例与上述研究相似，提示本地区流行病学特点及样本量与整体相似。

图1 预测射血分数保留心力衰竭病人 1年内再入院风险的列线图模型

图2 模型校准图形

图3 列线图预测模型的 ROC 曲线

心房颤动是心力衰竭最常见的合并症之一。本研究中 57.14% 病人合并有房颤，与相关报道类似。一直以来，HF 和房颤之间的关系都是研究的热点问题，单发的房颤可以通过心动过速性心肌病及血流动力学紊乱导致 HF，而 HF 所引起的心脏传导异常、心肌电学重构、心房纤维改变均能诱发房颤，可以说两者互为因果。 本研究再入院组有68.85% 的 病人合并房颤 ，显著高于非再入院组（54.17%），本研究结果也提示房颤可以显著增加HFpEF 病人 1年内再入院风险。瑞典一项 HF 合并房颤研究表明，HF 伴有房颤的病人不能合理地接受口服抗凝药物，主要是因为出血风险对治疗决策的影响大于中风风险。在传统抗凝及控制心室率治疗的基础上，心衰病人应用植入性电子监测装置早期发现房颤并治疗可以显著降低卒中风险。HFpEF 合并房颤病人应当严格控制心室率及凝血功能，必要时增加门诊随访频率以降低再入院率。

CKD 在 HFpEF 病人中很常见 ，本研究中28.90% 的心衰病人合并 CKD，与相关研究结果相似。心衰病人因肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活导致肾脏负荷明显增加，会加剧肾功能恶化，肾功能下降则会升高血尿酸、Hcy 等物质的水平，进而增加心脏毒性作用。本研究提示长期 CKD 会增加HFpEF 病人再入院率，故早期干预肾损害对于心衰尤其是 HFpEF 病人的预后有重要意义。HF 病人合并贫血并不少见，可能与肾脏 EPO 分泌减少关系密切。有研究经过长期随访得出结论，HF 病人合并贫血的死亡率远高于未合并贫血病人，本研究中贫血病人 1年内再入院率（25.49%）同样显著高于非贫血病人（14.86%）。大量研究表明贫血改善对于心衰病人心功能影响有限，贫血治疗效果欠佳往往提示心衰病人远期预后不良。提示 HFpEF 合并贫血的病人需要积极寻找贫血病因并及时纠正，以减少再入院次数。

心脏彩超是临床评估和诊断心衰病人心功能的重要手段。虽 LVEDd 在两组之间差异有统计学意义（

P

＜0.05），然而两组均数未超过正常值上限，故经课题组讨论后认为临床意义不显著，不予纳入回归分析中进一步分析。左心室舒张末期压力大小与肺动脉压力联系密切，PH 同样是本研究中 1年内再入院的独立危险因素，然而 PH 在单纯左心衰竭与全心衰竭病人中价值有显著差异。为了明确合并 PH 的 HFpEF 病人的血流动力学特征及预后，一项中位随访时间长达 1 578 d 的队列研究结果提示其 1年死亡率为 23.6%，而 5年死亡率更是高达 48.2%，且跨肺压力梯度、肺血管阻力和舒张压梯度是病人死亡率和再住院率的预测指标。然而研究中所用到的右心室导管监测对于一般市级医院来说可行性欠佳。因此，对于 PH 的 HFpEF 病人需要积极干预 PH。列线图是统计学中回归方程的一种可视化形态，能够个体化预测病人发生临床事件的风险，并且让整体预测过程更加直观 ，方便临床医生 操作。本研究联合房颤、CKD、贫血以及 PH 等 4 项射血分数保留心衰病人出院 1年内再入院的独立危险因素建立了列线图预测模型。对该模型行 Bootstrap 内部验证法，实测值同预测值基本一致，提示该列线图预测模型一致性良好；计算出 C-index 为0.842（95%

CI

：0.789～0.894），提示 该模型在区分度方面表现良好 。 预测模型ROC 曲线下面积为0.842，提示模型整体预测效能高。

综上所述，合并房颤、CKD、贫血以及 PH 的 HFpEF 病人 1年内再入院风险显著升高，基于上述独立危险因素建立的列线图模型能够有效预测 HFpEF 病人 1年内再入院的发生概率，具有临床应用价值。然而，受限于单中心样本量较少及随访时间较短等因素，导致再入院组样本量有限，有模型过拟合的风险，故本列线图模型需要通过多中心、大样本数据的外部验证和调整以进一步提升预测能力。