黄酮类天然化合物对年龄相关性黄斑变性的防治作用研究进展

陈曦 刘遵峰

中图分类号 R966 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2021）09-1131-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.09.17

摘 要 目的：探讨黄酮类天然化合物在年龄相关性黄斑变性（AMD）中的研究及应用进展，为治疗AMD的黄酮类新药研发提供参考。方法：对黄酮型、黄酮醇型、黄烷酮型、异黄酮型、查尔酮型、黄烷醇型、花色素型等7种不同类型的黄酮类天然化合物或其糖苷在防治AMD研究中的相关作用和分子机制进行归纳总结。结果与结论：黄酮类天然化合物可通过调节Toll样受体4/核因子κB（TLR4/NF-κB）、白细胞介素6/Janus激酶2/信号转导及转录激活因子3（IL-6/JAK2/STAT3）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、核因子E2相关因子2/抗氧化反应元件（Nrf2/ARE）、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）以及缺氧诱导因子1α/血管内皮生长因子/血管内皮细胞生长因子受体2（HIF-1α/VEGF/VEGFR2）等多种信号通路，来调控肿瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-6、IL-8、单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）、基质金属蛋白酶9（MMP-9）、细胞间黏附分子1（ICAM-1）、血红素氧合酶1（HO-1）、醌氧化还原酶1（NQO-1）、谷氨酸半胱氨酸连接酶修饰亚基（GCLM）、谷氨酸半胱氨酸连接酶催化亚基（GCLC）、超氧化物歧化酶（SOD）、还原型谷胱甘肽（GSH）及VEGF等多种细胞因子或蛋白的表达，来发挥抗炎、缓解氧化应激损伤和抑制新生血管生成等作用，从而对AMD起到防治作用。但目前对治疗AMD的黄酮类天然化合物的研究大多数仍处于实验阶段，仅有少数应用于临床;将来应从改善该类化合物的水溶性、寻找合适的糖配体或开发新型眼内给药剂型等方面进行开发及结构优化，以促进其更好地应用于临床眼科疾病的治疗。

关键词 黄酮;年龄相关性黄斑变性;分子机制;研究进展

年龄相关性黄斑变性（Age-related macular degene- ration，AMD）是一种多发于欧美等发达国家50岁以上老年人群体，多以退行性视网膜色素上皮（RPE）病变和（或）RPE层下产生活跃新生血管为典型特征的不可逆致盲性眼病[1]。AMD在我国的致盲率（>14%）仅次于白内障，该疾病患者例数在2020年已达3 100万左右，预计到2050年将增至5 500万，届时全球的患病人数将到达3亿以上，可对患者的生活质量造成重大影响，并对患者及其家庭带来严重的经济负担[2-4]。

目前，AMD的发病机制尚不明确。研究发现，其发病机制可能与遗传、饮食、吸烟、炎症、氧化应激等因素密切相关[5- 6]。根据临床表现及分型，AMD可分为“干性”和“湿性”，其中后者占比10%～20%，致盲性较高，主要是由于脉络膜新生血管（CNV）的形成引起的。虽然“干性”AMD因症状不明显而容易被患者忽视，但其能自发发展为“湿性”AMD或与“湿性”AMD共存。目前，临床及文献中防治AMD的常用药物主要以血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂、皮质类固醇、抗氧化剂和他汀类药物为主（如表1所示），从中不难发现对AMD的治疗主要是针对“湿性”AMD，而对“干性”AMD尚无有效预防、治疗手段。近年来，黄酮类天然化合物（以下简称“黄酮”）应用于AMD防治方面的相关研究已经陆续展开，不同结构母核或糖苷的黄酮作用机制不尽相同，本文就相关研究予以综述，以期为未来防治“干/湿性”AMD的黄酮类药物研发提供理论基础。

1 黄酮概述

黄酮广泛分布于植物界中，是一类重要的天然有机含氧杂环化合物，其以C6-C3-C6为基本碳架（如图1所示），主要的存在形式包括游离体或与糖结合成苷。现代医学研究已证实，黄酮具有抗炎、抗菌、抗肿瘤以及治疗糖尿病、心血管疾病等多种药理活性[10-12]。根据黄酮骨架C3氧化程度、C3是否成环以及B环的连接位点的不同，可以分為黄酮、黄酮醇、黄烷酮、异黄酮、查尔酮、黄烷醇、花色素等多种类型，它们均能在AMD的防治中发挥作用。

2 各种类型黄酮防治AMD的作用及机制

2.1 黄酮型黄酮

黄酮型黄酮主要包括汉黄芩素、木犀草素、黄芩素、芹菜素、泽兰叶黄素等，其分子结构见图2、表2。Yan等[13]研究发现，汉黄芩素可通过抑制蛋白激酶B（Akt）的活性，进而有效降低细胞内活性氧（ROS）对人RPE细胞损伤所诱发的凋亡，从而达到保护RPE细胞的目的。Chen等[14]在脂多糖（LPS）诱导人RPE细胞的炎症反应模型中发现，汉黄芩素能促进紧密连接蛋白中闭锁小带1（ZO-1）和密封蛋白1（Claudin-1）的表达，并抑制多种炎症因子如白细胞介素1β（IL-1β）、IL-6和IL-8的分泌以及环氧合酶2（COX-2）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和肿瘤坏死因子α（TNF-α） mRNA的表达，这种保护和抗炎作用与汉黄芩素能抑制膜蛋白Toll样受体4（TLR4）的表达有关。Hytti等[15]对木犀草素在人RPE细胞中的抗炎、抗氧化功能进行了研究，以4-羟基壬烯醛（HNE）为诱导剂，发现木犀草素能显著抑制HNE刺激下RPE细胞中IL-6、IL-8和单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）的生成，同时提高了细胞的存活率;其作用机制是通过抑制胞内环磷腺苷效应元件结合蛋白（CREB）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）、p38激酶和细胞外调节蛋白激酶（ERK）的磷酸化来实现的。还有研究报道，黄芩素在小鼠体内实验、人源细胞体外实验中，均可下调RPE细胞中与AMD发病密切相关的基质金属蛋白酶9（MMP-9）、缺氧诱导因子1α（HIF-1α）和VEGF的表达;此外，还能下调人视网膜米勒细胞和视网膜神经节细胞（RGC）中Bcl-2及上调血红素氧合酶-1（HO-1）表达进而抑制细胞凋亡[16-17]。Zou等[18]在钇铝石榴石晶体（Nd：YAG）激光诱导CNV模型小鼠中发现，腹腔注射芹菜素能显著降低小鼠眼底造影荧光渗漏强度，明显减缓了CNV的发展。Chen等[19]研究发现，泽兰叶黄素能抑制IL-1β诱导下人RPE细胞中炎症因子IL-6、IL-8和MCP-1的分泌及其mRNA表达;该作用是通过抑制核因子κB（NF-κB）通路中核因子κB抑制蛋白（IκB）、IκB激酶（IKK）以及丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路中ERK、JNK、p38的磷酸化来实现的。

2.2 黄酮醇型黄酮

黄酮醇型黄酮主要包括高良姜素、山柰酚、槲皮素、异鼠李亭、杨梅酮、漆黄素等，其分子结构见图3、表3。最新研究显示，高良姜素能在动物体内实验、人源细胞体外实验中抑制NF-κB和早期生长反应（EGR）蛋白1的活化，进而逆转小神经胶质细胞活化产生TNF-α引起的血视网膜屏障（BRB）损伤[20]。Du等[21]研究发现，山柰酚的抗氧化作用是叶黄素的2倍，其在人RPE细胞中通过抑制Bax/Bcl-2和胱天蛋白酶3（Caspase-3）等信号通路，从而发挥抗氧化作用，此外还能够下调VEGF mRNA的表达。Zhu等[22]研究发现，槲皮素能激活Keap1/核因子E2相关因子2（Nrf2）/抗氧化反应元件（ARE）信号通路，从而保护烟草提取物（40 mg/mL的浓缩液，含6%尼古丁）对人RPE细胞诱发的炎症反应和凋亡。Hytti等[23]研究发现，槲皮素能通过抑制p38、ERK和CREB的磷酸化，进而缓解HNE对人RPE细胞造成的毒性损伤和炎症反应。Weng等[24]研究表明，槲皮素还能通过激活Nrf2信号通路来抑制内质网应激，缓解H2O2对人RPE细胞造成的氧化损伤。Shao等[25]则通过固体分散体技术解决了槲皮素在水中难溶性问题，并在“干性”AMD模型小鼠中验证了“槲皮素具有对RPE细胞保护作用”的观点。除了对RPE细胞的保护作用之外，槲皮素还被证实能够作用于VEGF/血管内皮细胞生长因子受体2（VEFGR-2）信号通路，从而抑制CNV的生成[26-27]。与槲皮素类似，异鼠李亭也能缓解H2O2对人RPE细胞造成的氧化损伤，其作用机制为通过抑制Caspase-3活化，并且提高磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）和Akt的磷酸化水平[28]。Arumugam等[29]研究发现，杨梅酮能激活人RPE细胞中的Nrf2和超氧化物歧化酶2（SOD2），并在基因水平下调NOS2的表达。漆黄素则与木犀草素相似，对人RPE细胞同时具有抗炎和抗氧化应激的保护作用[15]。

2.3 黄烷酮型黄酮

黄烷酮型黄酮主要包括圣草酚、柚皮素、花旗松素、橙皮素等，其分子结构见图4、表4。在黄烷酮型黄酮中，圣草酚是最早发现对人RPE细胞具有长期保护作用的，其作用机制是通过激活Nrf2进而诱导HO-1、醌氧化还原酶1（NQO-1）及还原型谷胱甘肽（GSH）的表达实现的[30]。随后，Shen等[31]证实了连续应用柚皮素滴眼液2～4周能预防碘酸钠（NaIO3）诱导的模型大鼠RPE细胞退行性病变以及激光诱导的CNV的形成。近年来，研究人员对花旗松素和橙皮素抑制人RPE细胞氧化损伤诱导凋亡的分子机制进行了研究，结果显示，两种化合物都能使Nrf2调控下的二期酶[HO-1、NQO-1、谷氨酸半胱氨酸连接酶修饰亚基（GCLM）和谷氨酸半胱氨酸连接酶催化亚基（GCLC）]的mRNA及蛋白过表达，同时上调SOD、GSH活性，并降低了丙二醛（MDA）等中间代谢产物的生成[32-33]。一项回顾性调查显示，日常提高橙皮苷（橙皮素的一种芸香糖苷，其结构式见图5）的摄入量能使AMD患者发展为晚期的风险显著降低[34]。

2.4 异黄酮型黄酮

异黄酮型黄酮中可能对AMD具有防治作用的是染料木素和葛根素，其结构式见图6、图7。Wang等[35]早在2003年就发现，染料木素能在新西兰有色素家兔原代RPE细胞中抑制氯化钴（CoCl2）诱导低氧条件下VEGF的表达。Kinoshita等[36]通过CNV模型小鼠的研究证实，在小鼠饮食中加入染料木素能显著降低其视网膜色素上皮层-Bruch膜-脉络膜毛细血管复合体中MCP-1、ICAM-1及MMP-9的表达水平以及CNV的大小。葛根素是4′，7-二羟基异黄酮的8-β-D-葡萄吡喃糖衍生物，研究证实，其能在人RPE细胞中抑制β-淀粉样蛋白（Aβ）诱导的核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体活化，同时抑制脂质过氧化及内质网应激反应发生，上述作用机制是通过活化Nrf2/HO-1抗氧化通路，同时抑制肌醇酶1（IRE-1）、激酶R样内质网激酶（PERK）的磷酸化及活化转录因子（ATF）6α的核表达来实现的[37]。

2.5 查尔酮型黄酮

在查尔酮型黄酮中，仅有异甘草素可能对治疗AMD有效，其结构式见图8。有研究发现，异甘草素能在体外鸡胚尿囊膜实验以及角膜/脉络膜新生血管、氧诱导视网膜病变等多种动物模型中抑制新生血管生成，并抑制VEGF的表达[38]。一项最新的研究表明，基于查尔酮结构类似物进行修饰得到的化合物1-（2，3，4-三甲氧苯基）-3-（3，4，5-三甲氧苯基）-丙烯酮（Tak），可在人RPE细胞中激活Nrf2，进而调控HO-1、NQO-1、GCLC和GCLM等抗氧化基因的表达，该独特的功能与Tak结构中含有α、β不饱和醛酮有关[39]，如图9所示。

2.6 黄烷醇型黄酮

黄烷醇型黄酮中有防治AMD相关作用的化合物包括儿茶素、表儿茶素、表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）等，其分子式见图10～图12。相关研究表明，儿茶素及其3位亚油酸衍生物能在人RPE细胞中抑制ROS生成，半数抑制浓度（IC50）分别为（5.93±0.06）、（10.61±4.41） μmol/L，且前者的毒性更小[40]。表儿茶素则被证实能够保护人视网膜米勒细胞免于烟草中邻苯二酚造成的毒性损伤，其作用机制与抑制Caspase-3和Caspase-7活性、降低ROS及活性氮（RNS）生成有关[41]。目前，关于EGCG治疗AMD的研究较为深入，最新研究表明，EGCG前药能在小鼠体内通过下调缺氧诱导因子1α（HIF-1α）/VEFG/VEGFR2信号通路以及抑制M1型巨噬/小胶质细胞极化分泌的IL-6、TNF-α，从而缓解CNV的形成[42]。还有研究证实，EGCG能在小鼠RPE细胞中维持内质网腔内Ca2+水平的平衡，调控未折叠蛋白的反应通路，从而抑制ROS诱发内质网应激介导的凋亡;其机制与EGCG上调Akt和张力蛋白同源第10號染色体丢失磷酸酶（PTEN）磷酸化，同时抑制糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）磷酸化有关[43]。

2.7 花色素型黃酮

自然条件下游离的花色素型黄酮极少，常见的是通过糖苷键形成的花色苷[44]。目前，与防治AMD相关的花色素型黄酮包括矢车菊素-3-O-葡萄糖苷（C3g）、锦葵色素及其葡萄糖/半乳糖苷、花葵素-3-葡糖苷等，其结构式见图13、表5。Wang等[45]研究表明，C3g能在体外显著提高RPE细胞暴露于HNE下的存活率，并抑制衰老相关-β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal）、VEGF、MCP-1及IL-8的表达，同时能在有色素家兔中抑制可见光诱导的视网膜细胞凋亡。锦葵色素和花葵素的糖苷同样被证实能保护紫外线照射下的人RPE细胞，其作用机制与降低胞内ROS、抑制MAPK通路中JNK和p38的磷酸化有关，作用效果与叶黄素、玉米黄质相似[46-47]。

3 结语

RPE和脉络膜与AMD发病过程密切相关。包括视网膜在内的神经系统，其细胞死亡后不可再生更新，只能由相邻细胞平移填充，因此保护RPE细胞至关重要。RPE细胞损伤的主要诱因包括脂褐素积聚造成的炎症反应以及光辐射、吞噬功能高能代谢产生ROS造成的氧化应激损伤[1]。不同结构母核黄酮对于AMD防治作用的分子机制各不相同，总的来说可以概括为以下几个方面：（1）通过调节包括TLR4/NF-κB、IL-6/JAK2/STAT3、MAPK等多种信号通路，调控TNF-α、IL-6、IL-8、MCP-1、MMP-9、ICAM-1等多种炎症因子基因表达，抑制炎症反应发生;（2）基于黄酮母核B环的多羟基结构的抗氧化作用，能够直接中和细胞内局部高浓度ROS，同时还可以直接激活Nrf2/ARE信号通路，调控HO-1、NQO-1、GCLM、GCLC、SOD、GSH等抗氧化基因表达;（3）通过调控PI3K以及HIF-1α/VEGF/VEGFR2等信号通路，抑制VEGF表达，进而抑制CNV生成。

目前，我国已上市的用于治疗AMD或眼底血管病变的黄酮类药物包括曲克芦丁（3′，4′，7-三羟乙基芸香苷）、七叶洋地黄双苷滴眼液（洋地黄苷和七叶亭苷）和递法明片（欧洲越橘花青苷和β-胡萝卜素）等。目前对于黄酮的研究大多数仍处于实验阶段，仅有少数应用于临床，可能与该类化合物水难溶性、生物利用度低相关，而这种现象主要是由黄酮平面结构的π-π堆积和分子间氢键导致的[48-49]。但也有研究表明，花色素型黄酮口服给药后可通过血-视网膜屏障，在眼底的血药浓度与静脉给药和腹腔给药时相当[50]。另外值得注意的是，黄酮可能带来的潜在DNA损伤不容忽视[51-52]。因此，将来应从改善黄酮水溶性、寻找合适的糖配体或开发新型眼内给药剂型等方面进行开发及结构优化，以促进其更好地应用于临床眼科疾病的治疗。

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（收稿日期：2020-12-31 修回日期：2021-03-21）

（編辑：罗 瑞）