疫苗原材料的生产将会走向何方？

文/ Anke Geipel-Kern

Biontech、Moderna和Curevac三家公司纷纷把目光投向了新型mRNA疫苗——不仅设备制造商可以从中受益，那些生产重要疫苗原材料（即质粒和脂质纳米颗粒）的制造商，也正在乘势而上。世界各地都在为保障疫苗的生产而投资建厂。

目前，这些公司把所有的注意力都放到了提高Covid-19疫苗的生产能力上。Biontech已经与Novartis、Baxter以及Rentschler成为了合作伙伴，不久后还将与法兰克福的GSK开展合作。此外，Moderna也与Lonza和Recipharm形成了强强联合，Curevac则与Rentschler和Wacker展开了合作。他们已经对谁来生产、为谁生产和生产多少等诸多事项进行了细致的划分。

第一支疫苗所带来的喜悦正在褪去，现在需要的是生产能力

没有原材料的供给，工厂里的反应器、制袋机和无菌灌装机也只能作为摆设。为此，疫苗生产商正在努力地搭建稳定且功能强大的供应链。确保供应链的安全性已经成为其工作的重中之重。汉诺威医科大学的免疫学家Reinhold Förster在接受Deutschlandfunk采访时曾预测，如果人们每年都进行一次疫苗接种，那么在接下来的几年会面临这样一个情况，生产疫苗制剂所需的质粒DNA、RNA聚合酶、限制性内切酶和脂质纳米颗粒将会供不应求。目前各大公司正在大规模地生产两种mRNA疫苗，然而现实状况却着实令人担忧，原材料的稀缺导致供给出现困难。

质粒DNA的生产现状

质粒DNA作为重要的原材料之一，其紧缺程度可想而知。环状基因片段可以充当mRNA链的装配模板，该链携带有突刺蛋白基因编码。每一批疫苗生产都与一个新的模板一一对应，也就是说，未来将会需要大量的环状DNA分子。

生产质粒DNA的市场领导者Aldevron曾进行过测算：若要生产10亿剂Covid-19 mRNA疫苗，则要占用全球一半以上的质粒DNA生产能力。Aldevron的总部位于北达科他州的法戈，是现如今全球最大的质粒生产工厂。该公司称，2021年其产能将增加10倍。

与Aldevron总部庞大的厂区及令人印象深刻的玻璃建筑群相比，其位于比勒费尔德的质粒工厂则显得格外朴素。然而，自Covid-19大流行以来，该公司声名鹊起。面对如此巨大的质粒需求，公司首席执行官Martin Schleef有了扩大生产的想法。他想在几个月内，更确切地说是在2021年的夏天前，建立一个高性能的DNA生产实验室。通过采用模块化结构，预制的实验室部件能够在短时间内组装到生产单元中，然后就可以在这里进行质粒DNA的发酵、提取和纯化，以及培养基的制备和储存。

2020年，AGC Biologics在位于海德堡的工厂扩建了pDNA卓越中心。截至目前，该中心已经无法负荷庞大的订单。为此，AGC Biologics将投资100万欧元用于扩建实验室，以推动高通量技术和“质量源于设计”工艺过程的发展。AGC Biologics首席执行官Patricio Massera表示，满足对质粒DNA产品不断增长的需求是当前的首要任务。

Novartis也同样投入了大量资金用于扩建其位于奥地利的Kundl工厂。这家瑞士公司投资了1570万美元，新建了一家生产质粒DNA的工厂。该工厂已于2020年11月投入使用。到2022年年中，Novartis还将再投资470万美元，建造另外一处生产mRNA的工厂。在这个工厂里将生产Biontech的疫苗。

马尔堡Biontech生产设施，这里是合成mRNA有效成分的地方

与Curevac合作的合同制造商Wacker Biosolutions最近也扩充了质粒生产的能力。Genopsis不仅把质粒技术带到了工厂，还使Wacker在重要的美国生物制药产品市场中占有了一席之地。

LNP的生产瓶颈

并非每个公司都具备配制mRNA疫苗的专业能力。当前的标准配制方法是将其封装在脂质纳米颗粒（简称LNP）制成的外壳中，即使用受控混合工艺将RNA封装在脂质壳中。该脂质壳能让有效成分渗入人体细胞中。微流体混合器常用于生产LNP，其原理是在对流的微通道中将含有RNA的水流与含有几种脂质成分的乙醇流混合在一起。一些德国公司在此领域非常活跃，例如，柏林实验室专家Knauer开发的LNP-Skid，其技术核心是内部喷射混合技术。它可以通过Numbering up扩大其工业生产的规模。

在加拿大的温哥华，有很多基因治疗药物递送系统开发公司。那里除了有为Biontech和Moderna疫苗开发做出贡献的Acuitas Therapeutics之外，还有许多RNA和DNA制剂公司。2016年，Evonik在这里收购了Transferra Nanosciences，并因此获得了脂质体制剂技术方面的专业能力。现在看来，这无疑是明智之举，这次收购使Evonik一跃成为了抢手的开发新型疫苗配方的合作伙伴。

这家特殊化学品公司在其网站上写道，Evonik作为少数的基因治疗开发伙伴之一，在过去几年中参与了各个应用领域的100多个项目。Evonik目前正在扩大其在哈瑙和多森海姆的脂质生产能力。作为与Biontech合作的一部分，Evonik最早将于2021年下半年在这些地方正式进行产品量产。

自2021年年初以来，Merck一直在努力扩大脂质产能，因为Biontech将在2021年年底开始为疫苗配方提供脂质。

对于美因茨疫苗生产商和所有民众而言，这意味着更加安全稳定的疫苗供应。这样一来，疫苗生产将能达到目标剂量，并在与欧盟达成的协议时间内运往疫苗接种中心。