血清CXCL12浓度对重型颅脑损伤患者预后的预测价值分析

蔡庸 庄耀坤 董晓巧* 杜权 沈良军 裘申忠 郑永科 俞文华

重型颅脑损伤（sTBI）作为一种严重的外伤形式，也是一种无菌性炎症性疾病［1］。外周血C-反应蛋白（CRP）浓度可较为准确地反映其脑炎症反应程度［2］，而格拉斯哥昏迷评分（GCS）常用于评价脑损伤的严重程度［3］。急性肺损伤（ALI）、外伤性脑梗死（PTCI）、急性创伤性凝血病（ATC）和急性进展性出血性脑损伤（PHI）是sTBI患者住院期间常见的主要不良事件（MAE）［4］。MAE发生率较高可显著增加sTBI患者住院期间死亡的风险［4］。MAE的发生多与脑损伤程度及脑炎症反应剧烈程度相关［5］。CXCL12是一种新型趋化因子，参与中枢神经系统细胞的迁移、生存和增生，也参与脑炎症反应过程［6］。研究认为，血清CXCL12浓度与sTBI严重度和患者30 d死亡率显著相关［7］。本文探讨探讨血清CXCL12浓度对sTBI患者预后的预测价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2017年2月至2019年2月杭州市第一人民医院、杭州市富阳区第一人民医院和嵊州市人民医院收治的脑外伤后6 h内入院的成年单纯性sTBI患者106例（sTBI组）。男63例，女43例；年龄18~78岁，中位年龄34（27~51）岁。致伤原因：车祸伤56例，砸伤24例，摔伤18例，其他8例。入院时GCS评分3~8分，中位数6（4~7）分。影像学表现：硬膜外血肿31例，硬膜下血肿38例，脑内血肿28例，颅底骨折29例，颅盖骨骨折46例，广泛性脑挫裂伤37例，颅内静脉窦损伤13例，蛛网膜下腔出血68例，环池消失36例，瞳孔散大33例，中线移位（>5 mm）52例。外伤后24 h内手术治疗68例。住院期间死亡19例，ALI 25例，PTCI 15例，ATC 38例，PHI 30例。对照组来源于2018年2月至2019年2月嵊州市人民医院健康体检者106例。男60例，女46例；年龄21~72岁，中位年龄37（29~53）岁。sTBI组与对照组年龄和性别比较，差异无统计学意义（P>0.05）。所有研究对象均排除肺炎、支气管炎、哮喘、冠心病、尿毒症、恶性肿瘤、高血压和糖尿病等无菌性或有菌性炎症性疾病或使用免疫抑制剂和调节剂。

1.2 方法 CXCL12和CRP测定：采集对照组体检时和sTBI组入院时静脉血2 ml，血样本离心后取血清于-70 ℃保存待检，采用美国RD公司提供的人类血清CXCL12和CRP ELISA试剂盒检测血清CXCL12和CRP浓度。ATC诊断至少符合以下一项：（1）活化部分凝血活酶时间>40 s；（2）国际标准化比值>1.2；（3）血小板计数<120×109/L［8］。PHI是指经过再次头颅CT扫描或者手术证实，于伤后首次头颅CT扫描所显示的血肿或脑挫伤等出血性病灶的扩大或新出现的出血性病灶［9］。当患者出现呼吸频数和（或）呼吸窘迫，胸部X线检查显示双肺浸润阴影，肺毛细血管楔压≤18 mmHg或临床上能排除心源性肺水肿，血氧分压/吸氧浓度的比值≤300 mmHg时，可诊断为ALI［10］。PTCI为≥2次头颅CT显示血管支配区的低信号影，且排除脑水肿［11］。

1.3 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件。正态检验显示计量资料为非正态分布，计量资料和计数资料分别以M（Q1，Q3）和n（%）表示，组间比较分别采用Mann-Whitney U检验和χ2检验。采用Spearman相关检验分析血清CXCL12浓度与入院时GCS评分和血清CRP浓度的关系，构建二分类Logistic回归模型分析血清CXCL12浓度是否与sTBI患者住院期间死亡、ALI、ATC、PTCI和PHI的发生存在独立相关性，采用受试者工作特征（ROC）曲线评估血清CXCL12浓度对sTBI患者住院期间死亡、ALI、ATC、PTCI和PHI发生的预测价值，采用Z检验比较曲线下面积（AUC）。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 sTBI组患者各亚组血清CXCL12浓度比较 sTBI组住院期间死亡、ALI、ATC、PTCI或PHI患者血清CXCL12浓度均较组内其余患者显著升高（均P<0.05），见表1。

表1 sTBI患者各亚组血清CXCL12浓度比较（ng/ml）

2.2 sTBI组和对照组血清CXCL12浓度比较 sTBI组血清CXCL12浓度5.9~23.6 ng/ml，中位数13.0（8.0，17.2）ng/ml；对照组血清CXCL12浓度0.7~3.8 ng/ml，中位数1.7（1.3，2.0）ng/ml。sTBI组血清CXCL12浓度高于对照组，差异有统计学意义（Z=-8.937，P<0.01）。

2.3 sTBI组患者血清CXCL12浓度的相关性分析 血清CXCL12浓度与入院时GCS评分和血清CRP浓度呈显著相关性（r=-0.664、0.498，P<0.01）。

2.4 sTBI患者血清CXCL12浓度与住院期间主要不良事件的相关分析 见表2。

表2 sTBI患者血清CXCL12浓度与住院期间主要不良事件的相关分析

2.5 sTBI患者血清CXCL12浓度对住院期间主要不良事件的预测价值 见表3。

表3 sTBI患者血清CXCL12浓度对住院期间主要不良事件的预测价值

3 讨论

sTBI是一种预后极差的外伤形式，住院期间死亡率约20%。虽然各类文献对ALI、ATC、PHI和PTCI定义有所不同，但其发生率基本维持在25%、40%、30%和15%左右。本资料中sTBI患者住院期间死亡、ALI、ATC、PHI和PTCI的比例是17.9%、23.6%、35.8%、28.3%、14.2%，与既往研究报道结果［4-5］基本一致。ALI、ATC、PHI和PTCI等住院期间MAE的发生可增加sTBI患者死亡的风险［4］，因此早期预测MAE的发生从而及时做出临床处理对提高sTBI的预后有重要意义。虽然炎症反应机制是否参与这些MAE尚不明确，但MAE的发生往往伴有脑炎症反应的加剧［5］；因此，充分诠释MAE相关的脑炎症反应机制从而寻找与之相关的生化标志物对提高MAE的检出率具有重要临床意义。

CXCL12作为一种趋化因子，通过与CXC受体4结合参与神经炎症反应［12］。但CXCL12在脑以外的组织也可表达［13］，因此肝肾脾等其他器官的损伤也可能影响外周血CXCL12浓度。本资料中单纯性sTBI是指除颅脑位置以外的其他外伤部位的损伤严重度评分<9分［14］。选择单纯性sTBI患者作为研究对象也正是为了消除其他器官或部位损伤对外周血CXCL12浓度的影响。同时，由于青少年和成年人有生理功能的区别，从而可能影响外周血CXCL12浓度，而外伤至入院时间也是影响CXCL12浓度的重要因素之一。因此，本研究仅选择外伤后6 h内入院的成年单纯性sTBI患者作为研究对象，从而避免这些因素对血清CXCL12浓度的影响。本资料结果显示，sTBI患者血清CXCL12浓度比对照组显著升高。同时，sTBI患者血清CXCL12浓度与血清CRP浓度呈正相关性。提示，CXCL12可能参与外伤性脑损伤的脑炎症反应过程。大鼠脑外伤实验显示，CXCL12联合CXC受体4能够抑制caspase-3通路，保护神经细胞免受凋亡［15］。因此，CXCL12可能具有神经功能保护作用，但结论尚需要进一步研究证实。

已有研究提示，血清CXCL12浓度与脑梗死、动脉瘤性蛛网膜下腔出血和sTBI的严重度是密切相关的［16-17］。本研究也发现血清CXCL12浓度与sTBI患者GCS评分显著负相关性。因此，血清CXCL12浓度可能可以用于临床评价脑损伤的严重度。血清CXCL12浓度升高可以独立预测脑梗死和动脉瘤性蛛网膜下腔出血长期神经功能不良预后，也是sTBI患者30 d死亡的独立预测因子［16-17］。本研究显示，住院期间死亡、ALI、ATC、PHI和PTCI患者的血清CXCL12浓度升高尤其显著。由于年龄、性别、瞳孔散大、环池消失、中线移位>5 mm和入院时GCS评分对sTBI患者的预后或血清CXCL12浓度有影响，其固然成为混淆因素。通过多因素分析调整这些混淆因素以后仍发现血清CXCL12浓度是sTBI患者住院期间死亡、ALI、ATC、PHI和PTCI独立预测因子。同时，在ROC曲线下，血清CXCL12浓度对sTBI患者住院期间死亡、ALI、ATC、PHI和PTCI有较高的预测价值，且其预测能力与GCS评分比较差异无统计学意义。提示，血清CXCL12浓度有助于评价sTBI严重度和预测预后的价值。