构建预测模型预测老年STEMI患者PCI术后3年内主要不良心血管事件的发生风险

张子龙，沈 鑫，何林龙，王 钊，高方明，李国庆

（新疆维吾尔自治区人民医院心血管内科，新疆乌鲁木齐830001）

ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）已成为全球心脏病患者主要的死亡原因，造成了患者沉重的经济负担［1］。早期经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）提高了STEMI患者的生存率，降低了疾病死亡率、全因死亡率和复发性心肌梗死的发生率［2］。目前，GRACE评分被多项指南推荐为STEMI早期危险分层评分系统，对STEMI患者的近期和远期预后均有较好的预测价值［3］。

在我国，一半以上的STEMI患者为60岁以上的老年患者。老年STEMI患者较年轻STEMI患者更易发生主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACEs）［4］。因 此，针 对PCI术后的老年STEMI患者进行早期危险因素的识别与干预，有助于降低高危患者MACEs的发生风险［5］。目前尚无特定的预测模型来评估老年STE⁃MI患者PCI术后发生MACEs的中远期风险［6］。因此，本研究试图建立一个风险预测模型来评估接受了PCI治疗的老年STEMI患者3年内发生MACEs的风险。

1 资料与方法

1.1 患者选择

本研究为一项回顾性队列研究，所有流程获得新疆维吾尔自治区人民医院伦理委员会批准。将2007年1月～2016年12月在新疆维吾尔自治区人民医院心血管内科住院并接受PCI治疗的老年STEMI患者纳入本研究。本研究纳入标准如下：（1）患者年龄≥60岁；（2）符合STEMI的诊断标准［7］；（3）基线资料、住院信息完整；（4）已从患者或其法定代表人处获得书面知情同意。本研究排除标准如下：（1）心脏瓣膜病、恶性肿瘤、慢性风湿免疫性疾病、严重的肝功能不全和终末期肾病；（2）患者年龄<60岁；（3）基线资料、住院信息不完整；（4）不符合STEMI诊断标准。

1.2 数据收集

从新疆维吾尔自治区人民医院的电子医疗记录系统中收集了所有符合纳入标准患者的人口统计学资料和临床数据，包括年龄、性别、身高、体重、基本生命体征（静息血压与心率等）、既往史（心肌梗死、高血压、慢性肾脏病、房颤、糖尿病、高脂血症、PCI/CABG史、吸烟史等）、入院时实验室检查（入院时hs-CRP水平、入院时血肌酐水平、D-二聚体的峰值水平、TnI的峰值水平）和出院用药方案（他汀、阿司匹林、替格瑞洛、氯吡格雷、ACEI/ARB、β受体阻滞剂）。

主要研究终点事件MACEs的定义为心源性死亡、再发心肌梗死、恶性心律失常和再次紧急冠脉血运重建等［8］。采用单盲法评价客观终点指标。GRACE评分分为：高危组（GRACE评分>140分）、中危组（108分

1.3 随访流程

出院后至少随访3年。通过电话回访和健康档案的查阅，确认入组患者的健康状况。负责随访的医生需从医院医疗记录、实验室报告和死亡病例的临床记录中确定并提取主要终点事件。

1.4 统计学处理

使用R软件（3.5.3版）及相关程序包进行统计分析。连续变量采用平均值±标准差表示，并使用t检验或Kruskal-Wallis检验进行比较。分类变量采用计数和百分比表示，并根据需要使用卡方检验或Fisher精确检验进行比较。按照随机数字列表，将全部入组本队列的患者分为建模队列（75%）与验证队列（25%）。在建模队列中，采用LASSO回归法排除可能存在过度拟合的变量，初步筛选预测MACEs的候选变量［10］。通过多因素Cox回归分析，对LASSO回归法预先筛选出的变量进行结局事件的多因素分析，并针对接受了PCI治疗的老年STEMI患者构建一个新的中远期MACEs风险预测模型。通过判别和校准来评估列线图的有效性。采用ROC曲线下面积AUC值评估该模型的分辨能力。采用Delong检验法比较不同ROC曲线的性能。通过Hosmer-Lemeshow检验与校准曲线图评价该预测模型的拟合优度［11］。P值<0.05被认为具有统计学意义。

2 结果

2.1 本队列研究的临床特征

本研究中2007年1月～2016年12月间共纳入1 745例患者，采用简单随机法按照75%与25%的比例将全部患者分为建模队列与验证队列，其中建模队列为1 309例患者，验证队列为436例患者。建模队列中有209例（16.0%）老年STEMI患者3年内发生MACEs，而验证队列中有70例（16.1%）老年STEMI患者3年内发生MACEs。在建模与验证两个队列中，老年STEMI患者3年内MACEs的发生率之间差异无统计学意义。建模队列和验证队列之间的基线资料见表1。

表1 建模队列患者与验证队列患者的基线资料Tab 1 Baseline data of the modeling cohort and the valida⁃tion cohort

2.2 LASSO回归结果

在人口统计学和临床特征等方面，本研究中共纳入了21个潜在的预测因素。利用LASSO回归方法进行潜在预测因子筛选，最终获得6个非零特征。见图1。这些非零特征包括：年龄、糖尿病病史、心房颤动病史、心功能分级、冠脉造影结果和GRACE风险评分。

2.3 多因素Cox回归分析结果

多因素Cox回归分析结果示，年龄、糖尿病病史、心房颤动病史、心功能分级、冠脉造影结果和GRACE风险评分均是老年STEMI患者3年内发生MACEs的独立危险因素（P<0.05）。见表2。

表2 多因素Cox回归分析结果（建模队列）Tab 2 Results of multivariate Cox regression analysis（the modeling cohort）

图1 利用LASSO回归法进行潜在预测因子筛选Fig 1 LASSO regression to screen potential predictors

2.4 老年STEMI患者3年内发生MACEs的预测模型

根据多因素回归分析结果，绘制出预测老年STEMI患者3年内发生MACEs的列线图模型。见图2。

图2 老年STEMI患者3年内发生MACEs的预测模型Fig 2 Predictive model of MACEs in elderly STEMI patients within 3 years

2.5 列线图模型预测性能分析与比较

在建模队列中，仅使用GRACE风险评分的AUC值为0.738（95%CI：0.700～0.776）；而采用基于GRACE风险评分所构建的列线图模型AUC值 为0.890（95%CI：0.856～0.924），Delong检验结果示两AUC值之间差异有统计学意义（P<0.05）。见图3。在验证队列中，仅使用GRACE风险评分的AUC值为0.744（95%CI：0.703～0.785）；而采用基于GRACE风险评分所构建的列线图模型AUC值为0.861（95%CI：0.830～0.957），Delong检验结果示两AUC值之间差异有统计学意义（P<0.05）。见图4。

图3 建模队列中GRACE评分与列线图模型的ROC曲线Fig 3 ROC cur ve of GRACE score and nomogr am model in the modeling cohor t

图4 验证队列中GRACE评分与列线图模型的ROC曲线Fig 4 ROC curve of GRACE score and nomogram model in the validation cohort

2.6 Hosmer-Lemeshow检验与校准图

上述结果已表明GRACE风险评分所构建的列线图模型预测性能显著好于仅采用GRACE风险评分，为进一步检验列线图模型的预测稳定性，故采用Hosmer-Lemeshow检验并绘制校准图。基于根据建模队列和验证队列的校准图显示，该预测模型校准曲线与标准曲线均极为接近。Hosmer-Lemeshow检验结果提示预测情况与实际情况不存在较大误差：建模队列（P=0.234）、验证队列（P=0.127）。见图5。

图5 列线图模型预测老年STEMI患者3年内MACEs发生风险的校准曲线Fig 5 The calibration curve of the nomogram model for predicting the risk of MACEs in elderly STEMI patients within 3 years

3 讨论

STEMI是一种在老年人中极其常见的致死性疾病，给患者、家属和社会造成了沉重的医疗负担，因此对该疾病预后的早期评估尤其重要［12］。本研究团队构建了1个简单、易用的列线图模型预测接受PCI治疗的老年STEMI患者3年内主要不良心血管事件的发生风险。该预测模型是基于1 745例接受了PCI治疗的老年STEMI患者入院及随访信息所构建的，并且在验证队列中被证实具有良好的鉴别性能和校准能力。所构建的预测模型中包括了指南中推荐的GRACE评分、临床基线资料年龄与心功能分级、既往的病史（糖尿病病史、心房颤动病史）以及患者的冠脉造影结果。上述的6个变量：年龄、糖尿病病史、心房颤动病史、心功能分级、冠脉造影结果和GRACE风险评分可作为主要预测因子。这些预测因子很容易在入院初期通过病史采集、血清生化测量与急诊冠脉造影结果获得，便于临床使用与评估早期的主要不良心血管事件的发生风险。列线图可以通过图形化方式将数学公式呈现出来，通过对每个变量的对应点进行求和可计算出终点事件发生的风险［13］。由于直观、简单的特性，列线图模型被广泛用于预测和评估患者的终点事件发生风险［14］。同时，临床医生也可以借助列线图快速、简便地进行风险分层，以识别接受了PCI治疗的老年STEMI患者3年内主要不良心血管事件的发生风险的高低。研究人员遵循严格的纳入和排除标准，使所有患者的住院流程合理简化，具有可比性。该模型包含了常规临床数据、血清常规生化检查、冠状动脉造影结果以及临床评估中常见的其他相关临床参数在内的变量。综上，本研究中所提出的列线图模型可作为临床实践中一个具有应用价值的工具，为接受了PCI治疗的老年STEMI患者提供长达3年的主要不良心血管事件风险咨询，并为高发生率和死亡率患者提供早期预防性的治疗指导措施。

对本研究中所提出的新型列线图预测模型和传统的GRACE风险评分模型进行了预测性能的比较研究，以评价预防性治疗策略的效果。结果表明，新型列线图预测模型具有更好的预测效果，更适合于接受了PCI治疗的老年STEMI患者。然而，这项研究有几个潜在的局限性，主要是由本回顾性队列研究数据库的特点所造成的。首先，模型未纳入到一些新的评估老年STEMI患者预后的影像学指标（如：三维超声心动图［15］）与生物标志物（如半乳糖凝集素-3［16］、外周血髓过氧化物酶［17］、血清血管生成素Ⅱ［18］、组织激肽释放酶1［18］、生长分化因子15［19］和可溶性 致瘤抑制因子2［20］等指标）；其次，本研究仅以我院心血管内科中心的病人为研究对象，还需要进一步在多中心、样本量更大的外部队列中对模型进行验证和改进；第三，冠脉造影检查并不是所有STEMI患者能接受的常规治疗［21］。因此，包含冠脉造影检查可能会增加信息缺失和无法计算风险评分的可能性；第四，本队列研究中的患者已经入组了很长一段时间，由于介入技术的改进和药物治疗的进展，这可能会产生混淆效应［22］；最后，病情进展过程中的某些变量，特别是生物标志物的动态变化，可能会导致重要临床信息的变化，影响最终的预后评估［23］。因此，如何将变量的动态变化整合到模型中还需要进一步的研究。

综上所述，本研究基于单中心、回顾性队列研究的数据，构建并验证了一个风险预测模型，用于根据所有接受了PCI治疗的老年STEMI患者的临床参数来估计其3年内发生MACEs的风险。该列线图的应用有助于制定接受了PCI治疗的老年STEMI患者的个体化治疗方案。然而，与所有新的风险预测模型一样，在不同的环境下，包括不同的地理位置和医疗机构，该模型仍需要进一步的独立评估，以指导临床管理和实践中的应用。