雷洛昔芬联合阿立哌唑治疗绝经期女性精神分裂症患者效果观察

陈晶晶 蔡俊男 李晓一 陈勇华

精神分裂症是临床常见病及多发病，其发病率、致残率高而治愈率低[1]，临床症状主要包括阳性症状、阴性症状、认知缺陷等，存在多样性和复杂性[2]。药物治疗是目前主要治疗方式，但对阴性症状的治疗效果欠佳[3]。研究表明，女性精神分裂症患者发病率明显高于男性，且以绝经期女性为主，这与绝经期妇女雌激素水平持续降低有关[4]。目前临床上尚缺乏治疗绝经期女性精神分裂症的有效药物。根据绝经期妇女雌激素水平的特点，Galletly等[5]提出“雌激素保护假说”。张雪姣等[6]研究证实，雌激素具有保护神经的作用。雷洛昔芬是第2代选择性雌激素受体调节剂，临床上常用于预防与治疗绝经期后妇女骨质疏松症[7]，但用于女性精神分裂症的临床报道较少。因此，本研究就雷洛昔芬联合阿立哌唑治疗绝经期女性精神分裂症患者的疗效进行观察，并与仅用阿立哌唑治疗的患者进行比较，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2017年1月至2020年1月东阳市第七人民医院收治的76例绝经期女性精神分裂症患者为研究对象，按随机数字表法分为观察组（雷洛昔芬联合阿立哌唑治疗）和对照组（仅阿立哌唑治疗），每组38例。观察组患者年龄50～65（57.11±3.28）岁；病程 1～7（3.67±0.23）个月；婚姻状况：已婚 27 例，离异5例，丧偶6例。对照组患者年龄51～66（58.01±3.19）岁；病程 1～8（3.62±0.21）个月；婚姻状况：已婚28例，离异5例，丧偶5例。两组患者年龄、病程、婚姻状况等一般资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。纳入标准：（1）绝经期女性（连续停经＞1年）；（2）符合国际疾病分类第10版关于精神分裂症的诊断标准；（3）依从性较好；（4）有显著的阴性症状（阳性和阴性精神症状评定量表中1个及以上阴性症状≥4分）；（5）阿立哌唑持续治疗半年以上且稳定期＞1个月；（6）未合并其他精神疾病。排除标准：（1）存在精神药物滥用史；（2）对本研究所用药物过敏；（3）有强烈的自杀倾向；（4）无监护人；（5）患有严重的躯体感染、内脏器官疾病、血液及代谢等系统疾病；（6）存在智能障碍；（7）合并严重的狂躁或抑郁等情感障碍。本研究经东阳市第七人民医院伦理委员会审查通过，所有患者或家属签署知情同意书。

1.2 方法 （1）对照组仅给予阿立哌唑（规格：10 mg/片，国药准字：H20041507，上海中西制药有限公司）10 mg/次、1次/d口服治疗，2周后根据患者疗效和耐受情况逐渐增加剂量，最大可增加至30 mg/次，此后剂量维持不变，每日最高剂量不超过30 mg，连续治疗12周。（2）观察组给予雷洛昔芬联合阿立哌唑口服治疗，阿立哌唑的用法同对照组；雷洛昔芬[规格：60 mg/片（以 C28H27NO4S·HCl计），国药准字：J20171080，法国PATHEON（礼来苏州制药有限公司分装）]60 mg/次、1次/d，连续治疗 12周。（3）两组患者治疗期间均不给予其他抗精神病药物治疗，若出现严重失眠则根据具体情况给予苯二氮类药物、心境稳定剂或抗抑郁药治疗，若出现心动过速可给予普萘洛尔治疗。

1.3 观察指标 观察并比较两组患者治疗前后血清雌二醇（estradiol,E2）水平、阳性和阴性症状量表（positive and negative syndrome scale,PANSS）评分、阴性症状评定量表（scale for assessment of negative symptoms,SANS）评分、生活质量综合评定问卷（generic quality of life inventor-74，GQOLI-74）评分、临床疗效及药物不良反应发生率。

1.3.1 血清E2水平检测 治疗前后采集患者肘静脉血3～5 ml，离心后存于-40℃冰箱内备用。使用美国Beckman Coulter公司生产的ACCESS 2型号免疫化学发光分析仪检测血清E2水平。

1.3.2 量表评估 （1）采用PANSS评估精神分裂症病情严重程度，内容包括阳性量表7项、阴性量表7项和一般精神病理量表16项，评分0～7分，总分0～210分，得分越高表示病情越严重[8]。（2）采用SANS评估阴性症状，内容包括注意障碍3项、兴趣缺乏5项、意志缺乏4项、思维贫乏5项和情感淡漠7项，评分0～5分，总分0～120分，得分越高表示临床症状越严重[9]。（3）采用GQOLI-74评价生活质量，内容包括物质生活、社会功能、心理功能、躯体功能等4个维度20个因子，每个因子评分0～5分，总分0～100分，得分越高表示生活质量越高[10]。

1.3.3 临床疗效评价 依据2011年人民卫生出版社出版的《临床精神病理症状学》相关标准。治愈：临床症状消失且PANSS评分降低＞80%；显效：临床症状明显改善且PANSS评分降低50%～80%；有效：临床症状有所好转且PANSS评分降低30%～＜50%；无效：无变化或加重。有效率=（痊愈例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.3.4 药物不良反应评价 采用不良反应症状量表评价药物不良反应发生情况，包括体位性低血压、头晕头痛、嗜睡、便秘、BMI增加、失眠焦虑、月经期泌乳等。

1.4 统计学处理 采用SPSS 23.0统计软件。计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者血清E2水平比较 治疗前，观察组与对照组血清 E2水平分别为（146.23±1.98）、（146.19±2.31）μg/L，差异无统计学意义（P ＞0.05）；治疗后，观察组、对照组血清E2水平分别为（161.03±1.11）、（149.87±1.03）μg/L，较治疗前均明显升高（均P＜0.05），且观察组明显高于对照组（P＜0.05）。

2.2 两组患者PANSS评分比较 治疗前，两组患者PANSS的3个分量表评分比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），治疗后均明显降低（均P＜0.05），且观察组明显低于对照组（均P＜0.05），见表1。

表1 两组患者PANSS评分比较（分）

2.3 两组患者SANS评分比较 治疗前，两组患者SANS的5个维度评分比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），治疗后均明显降低（均 P＜0.05），且观察组明显低于对照组（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患者SANS评分比较（分）

2.4 两组患者GQOLI-74评分比较 治疗前，两组患者GQOLI-74的4个维度评分比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），治疗后均明显升高（均P＜0.05），且观察组明显高于对照组（均P＜0.05），见表3。

表3 两组患者GQOLI-74评分比较（分）

2.5 两组患者临床疗效比较 治疗12周后，观察组痊愈、显效、有效、无效分别为 19、10、7、2 例，有效率为94.74%（36/38）；对照组痊愈、显效、有效、无效分别为 13、6、9、10 例，有效率为 73.68%（28/38）。观察组有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.6 两组患者药物不良反应发生率比较 治疗过程中，观察组药物不良反应发生率为13.16%（5/38），明显低于对照组的36.84%（14/38），差异有统计学意义（P＜0.05），见表 4。

表4 两组患者药物不良反应发生情况（例）

3 讨论

相关数据表明，全世界精神分裂症的终生患病率为3.8%～8.4%，其中女性发病率高于男性，城市高于农村[11]。精神分裂症患者病程多迁延，反复发作，部分患者因病情或社会环境等原因需要长期住院，导致其日常生活能力降低，出现活动减少、行为退缩、情感淡漠、仪表不整等临床表现，对其工作、学习及生活均造成严重的影响。研究表明，40岁以后女性精神分裂症发病率高于男性，且女性患者症状更为严重、发病时间更久，绝经期由于激素变化而发生精神疾病的概率较高[12]。因此，对绝经期女性精神分裂症患者给予及时有效的治疗，对改善患者临床症状及预后具有重要意义。

目前临床上治疗精神分裂症首选抗精神病药物。阿立哌唑是一种新型的二代抗精神病药物，可选择性拮抗神经中枢多巴胺通路来改善患者的阴性症状；同时还能拮抗5-羟色胺受体，进一步发挥抗精神病的效应[13-15]。近年来，新型辅助治疗技术成为临床研究的重点。有文献报道女性更年期雌激素功能不足与其精神分裂症高发率有关[16]，对于绝经期女性精神分裂症患者，可辅助采取雌激素治疗[17]。雷洛昔芬是非甾体苯并噻吩衍生物，与多巴胺受体相结合可发挥与雌激素相似的作用，但不良反应发生率低于雌激素[18]，可作为女性精神分裂症辅助治疗的潜在选择。孙秋芳等[19]研究证实，雷洛昔芬可以明显改善绝经后女性精神分裂症患者的认知功能。张晓芬等[18]的一项Meta分析结果证实，雷洛昔芬辅助治疗女性精神分裂症不仅能够改善患者各种精神症状，且严重不良反应较少。本研究结果显示，治疗12周后，观察组有效率明显高于对照组，提示雷洛昔芬联合阿立哌唑可有效改善绝经期女性精神分裂症患者的临床症状。雷洛昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂，可升高女性E2水平[20]。本研究结果显示，治疗前，两组患者血清E2水平比较差异无统计学意义；治疗12周后均明显升高，且观察组高于对照组。此外，治疗后，观察组PANSS的3个分量表评分均低于对照组，提示雷洛昔芬联合阿立哌唑可降低绝经期女性精神分裂症患者PANSS评分，与国外研究报道的雷洛昔芬对精神分裂患者阴性症状及阳性症状均有较好的改善作用一致[17]；但与Kianimehr等[21]报道的雷洛昔芬只对绝经期女性精神分裂症患者的阳性症状有效果存在差异，分析原因可能与本研究纳入的患者是阴性症状为主的绝经期女性精神分裂症患者有关。

阴性症状能够有效预测精神分裂症患者的心理社会功能和长期结局，其与多巴胺功能降低有关，主要是由于前额叶多巴胺活动性降低导致的。李晓晓等[22]的动物实验表明，雌激素可通过改善海马神经元损伤、增加脑组织单胺类递质含量和缓解下丘脑-垂体-肾上腺轴的亢进来发挥围绝经期抗抑郁作用。既往研究报道女性绝经后精神分裂症的发病风险较高，可能与绝经后女性雌激素水平降低有关[23]。本研究结果显示，治疗12周后，观察组SANS的5个维度评分均低于对照组，提示雷洛昔芬联合阿立哌唑可降低绝经期女性精神分裂症患者阴性症状评分。分析原因可能是两药联合具有协同作用，进而有效改善绝经期女性精神分裂症患者的阴性症状，但具体机制仍需进一步研究证实。

生活质量是评价疗效的重要指标之一。本研究对雷洛昔芬联合阿立哌唑治疗绝经期女性精神分裂症患者的生活质量进行评价，结果显示治疗12周后，观察组GQOLI-74的4个维度（物质生活、社会功能、心理功能、躯体功能）评分均高于对照组，提示雷洛昔芬联合阿立哌唑治疗可提高绝经期女性精神分裂症患者的生活质量。李丽静等[24]研究证实，阿立哌唑可提高女性精神分裂症患者的生活质量，与本研究结果一致。本研究对用药安全性进行分析，结果显示治疗过程中，观察组不良反应发生率明显低于对照组，提示雷洛昔芬联合阿立哌唑治疗绝经期女性精神分裂症患者的安全性较高。

综上所述，雷洛昔芬联合阿立哌唑治疗绝经期女性精神分裂症患者效果明显，可有效改善患者的阴性症状，提高生活质量，且不良反应较少。