白蛋白紫杉醇治疗HER-2阴性晚期乳腺癌的效果和安全性分析

黄平 黄佳欢 陈俊青 邵喜英 石磊 黄圆 曹文明 郑亚兵 王晓稼 陈占红

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一[1]。转移性乳腺癌预后差，5年生存率仅为22%[2]。紫杉烷类作为治疗转移性乳腺癌最有效的细胞毒性药物，无论是单纯用药还是联合用药，与使用其他类型的药物相比，患者有更大的生存获益[3]。白蛋白紫杉醇，又名白蛋白结合型紫杉醇，或注射用紫杉醇（白蛋白结合型），作为其中一种紫杉烷类药物，是紫杉醇和人血清白蛋白的无溶剂胶体悬浮液。由于白蛋白紫杉醇较传统溶剂型紫杉醇更能延长患者的疾病进展时间和提高客观缓解率[4]，2005年被美国FDA批准为单药治疗转移性乳腺癌，推荐剂量为260 mg/m2，每3周给药1次，21 d为1个周期[5]。临床研究发现，白蛋白紫杉醇较多西他赛更能提高总缓解率，更能延长转移性乳腺癌患者的无疾病进展生存期（progression-free survival,PFS）、总生存期（overall survival,OS）[5-8]；进一步研究发现，白蛋白紫杉醇可每周150 mg/m2的剂量给药或与其他药物联合使用，在根据个体情况调整治疗方面更具有灵活性和安全性[9-11]。2013年，白蛋白紫杉醇被国家食品药品监督管理局批准于中国上市，但目前国内关于其疗效、生存获益和安全性的研究报道不多。基于此，本研究回顾性分析白蛋白紫杉醇治疗人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2,HER-2）阴性晚期转移性乳腺癌患者的效果和安全性，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 回顾性选取2013年1月至2019年9月在中国科学院大学附属肿瘤医院使用白蛋白紫杉醇治疗的HER-2阴性晚期转移性乳腺癌患者72例。纳入标准：（1）原发灶经组织病理学检查确诊乳腺癌；（2）在组织学或细胞学上被证实患有局部晚期或转移性乳腺癌；（3）原发病灶浸润性成分HER-2免疫组化为阴性或（+），或免疫组化（++）但经荧光原位杂交证实HER-2阴性；（4）至少接受过2周期针对晚期转移性疾病的含白蛋白紫杉醇方案的治疗，且可以评价疗效。排除标准：（1）缺乏治疗前基线影像信息，不能评估疗效的患者；（2）不能配合进行生存随访或生存期不明的失访病例；（3）转移灶浸润性成分HER-2免疫组化（+++）或免疫组化（++）经荧光原位杂交证实HER-2阳性。在本研究中，为良好反映内分泌治疗的实际作用，激素受体（hormone receptor,HR）阳性定义为原发灶或转移灶雌激素受体（estrogen receptor,ER）或孕激素受体（progesterone receptor,PR）表达≥10%；HR阴性定义为原发灶或转移灶ER和PR表达均＜10%。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法 患者治疗方案均为注射用紫杉醇（白蛋白结合型）（美国Celgene Corporation有限责任公司，100 mg/瓶，批号：6118243等；或石药集团欧意药业有限公司，100 mg/瓶，批号：B04181214等）单药化疗或联合用药。注射用紫杉醇（白蛋白结合型）用法为125 mg/m2第 1、8、15天给药，每 28 d为1个周期；或 125 mg/m2第1、8天给药，每21 d为1个周期；或260 mg/m2给药，每21 d为1个周期，静脉滴注。

1.3 随访疗效及生存评价 采用住院、门诊及电话随访，随访至患者出现疾病进展或死亡。疗效根据实体瘤疗效评价标准1.1版（response evaluation criteria in solid tumor,RECIST 1.1）进行评价，分为完全缓解（complete remission,CR）、部分缓解（partial remission，PR）、疾病稳定（stabledisease,SD）和疾病进展（progression disease,PD）。CR：所有目标病灶都消失。PR：较基线病灶长径总和缩小≥30%。SD：较基线病灶长径总和有缩小但未达部分缓解或有增加但未达疾病进展。PD：较基线病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶。客观有效率（objective responserate,ORR）是指CR和PR患者所占比例。疾病控制率（disease controlrate,DCR）是指CR、PR或SD≥24周患者所占比例。PFS定义为使用含白蛋白紫杉醇治疗方案的起始日期至疾病进展或死亡日期的时间。OS定义为自使用含白蛋白紫杉醇治疗方案的起始日期至死亡或随访截止日期。

1.4 安全性评价 采用常见不良反应评价标准5.0版（CTCAE 5.0）评价治疗过程中相关的不良反应。

1.5 统计学处理 采用SPSS25.0统计软件。计数资料以频数和构成比表示，两组比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，PFS的比较采用Wilcoxon秩和检验；单因素和多因素分析采用Cox回归模型。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般临床资料 72例患者均为女性，其中64例（88.89%）为初治Ⅰ～Ⅲ期患者，8例（11.11%）为初治Ⅳ期患者。患者首次接受白蛋白紫杉醇治疗的年龄为30～74岁，中位年龄54.5岁。肿瘤原发灶HR阳性41例（56.94%），HR阴性31例（43.06%）。9例（12.50%）转移灶HR阴性而原发灶HR阳性。37例（51.39%）患者采用单药注射用紫杉醇（白蛋白结合型）化疗，35例（48.61%）联合用药治疗，其中15例联合其他化疗药物（联合卡培他滨7例，联合顺铂5例，联合卡铂1例，联合洛铂1例，联合吉西他滨1例），6例联合内分泌治疗（联合氟维司群3例，联合阿那曲唑1例，联合托瑞米芬1例，联合依西美坦1例），10例联合抗血管靶向治疗（联合阿帕替尼8例，联合贝伐珠单抗2例），4例联合抗PD-1单抗免疫疗法。患者在一线及以上的PFS期内完成白蛋白紫杉醇治疗的周期数，以125 mg/m2第1、8天给药，每21 d为1个周期，共计2～16个周期，中位周期数为6个，共53例患者；以125 mg/m2第1、8、15天给药，每28 d为1个周期，共计3～11个周期，中位周期数为6.5个，共16例患者；以260 mg/m2给药，每21 d为1个周期，共计6～11个周期，共3例患者，中位周期数为6个。

2.2 疗效 截止日期2020年4月，患者中位随访时间11.75个月。一线和二线使用白蛋白紫杉醇的患者共30例，CR 4例（13.33%），PR 12例（40%），SD 14例（46.67%），ORR为53.33%，DCR为100.00%；三线及以上的患者有 42例，PR 18例（42.86%），SD 20例（47.62%），PD 4例（9.52%），ORR为42.86%，DCR为90.48%。全组患者的中位 PFS（median PFS，mPFS）为 6.13 个月。一线和二线治疗患者的mPFS为8.83个月，三线治疗及以上患者的mPFS为4.70个月。中位OS（median OS,mOS）为17.37个月。截至随访结束，仍有6例患者未进展，36例患者死亡，均死于肿瘤或肿瘤并发症。

2.3 一二线和三线及以上使用单药白蛋白紫杉醇治疗或联合用药的疗效和生存情况 使用单药白蛋白紫杉醇治疗的有36例，mPFS为5.20个月；联合用药的有36例，mPFS为7.20个月。两者比较有统计学差异（P＜0.05），见图 1。

在一二线治疗中，使用单药白蛋白紫杉醇的mPFS为6.80个月，联合用药的mPFS为10.10个月；在三线及以上线数治疗中，使用单药白蛋白紫杉醇的mPFS为4.57个月，联合用药的mPFS为4.73个月。

2.4 患者PFS影响因素分析 Cox回归模型单因素分析显示，患者年龄、美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG）体力状况评分（0～1，2分及以上）、初治时疾病分期、既往是否使用过紫杉类药物、既往是否使用过蒽环类药物、有无脑转移与PFS无关（均 P＞0.05）；而转移灶数目、治疗线数、有无内脏转移、转移灶较原发灶分子类型改变、是否联合治疗与PFS有关（均P＜0.05），见表1。多因素分析显示转移灶较原发灶分子类型改变、治疗线数是与PFS有关且是独立的影响因素（均P＜0.05），见表2。

表1 影响患者PFS的单因素Cox回归模型分析

表2 影响患者PFS的多因素Cox回归模型分析

2.5 不良反应 72例患者使用白蛋白紫杉醇累积治疗时间的中位数为6.13个月。1～2级不良反应较轻，无需特殊处理。本研究主要评价3～4级不良反应。3级血液学不良反应包括WBC减少症22例（30.56%），中性粒细胞减少症18例（25%），PLT减少症1例（1.39%），Hb减少症12例（16.67%）；4级血液学不良反应包括WBC减少症2例（2.78%），中性粒细胞减少症5例（6.94%），PLT减少症4例（5.56%），Hb减少症2例（2.78%）。发现发热性中性粒细胞减少事件5例（6.94%）。

另外与白蛋白紫杉醇最相关的非血液学毒性主要表现为周围神经病变和乏力，16例患者（22.22%）记录了至少2级以上的周围神经感觉病变；10例（13.89%）表现为1～2级的乏力。其他1～2级非血液学不良反应包括关节疼痛6例（8.33%），胸闷8例（11.11%），咳嗽、咳痰6例（8.33%），心率增快2例（2.78%），腹痛、腹泻4例（5.56%）。3级非血液学不良反应包括周围神经感觉病变 1例（5.56%），转氨酶升高 5例（6.94%），4级非血液学不良反应包括转氨酶升高1例（1.39%）。未发现有过敏反应相关事件。无因白蛋白紫杉醇治疗死亡的患者。

3 讨论

白蛋白紫杉醇是将疏水性紫杉醇和人血清白蛋白结合后的新型紫杉类药物，无须使用溶剂，利用其转运机制可促进药物更多进入肿瘤细胞内，从而增加药物的抗肿瘤疗效[12]。白蛋白紫杉醇被美国国立综合癌症网络（national comprehensive cancer network,NCCN）指南推荐用于治疗联合化疗失败的转移性乳腺癌。在以往的研究中，Gradishar等[4]的研究发现一线使用白蛋白紫杉醇260 mg/m2，每21 d为1个周期，相较于传统紫杉醇175 mg/m2，每21 d为1个周期，更能延长患者的疾病进展时间（time to progress,TTP）和 ORR（23.0周比16.9 周，P＜0.05；33% 比 19%，P＜0.05），二线以上使用OS也显著升高（56.4周比46.7周，P＜0.05）。Palumbo等[13]的研究也指出二线白蛋白紫杉醇治疗HER-2阴性的转移性乳腺癌，治疗剂量为单药260 mg/m2，每21 d为1个周期，ORR为48%，mPFS为8.9个月，临床获益率（clinical benefit rate,CBR）为77%。另外一项关于一线治疗302例转移性乳腺癌研究，将白蛋白紫杉醇150mg/m2第 1、8、15天给药，每 28 d为 1个周期，对比多西他赛100mg/m2每21 d为1个周期疗效，研究者评估和独立放射科医生评估均证实150 mg/m2第1、8、15天给药，每28 d为1个周期的白蛋白紫杉醇显著延长mPFS（14.6个月比7.8个月，P＜0.05；12.9个月比7.5个月，P＜0.01）[6]，甚至后期的随访证实 150 mg/m2第 1、8、15天给药，每28 d为1个周期的白蛋白紫杉醇相较于多西他赛组显著延长mOS为7.2个月[5]。本研究入组72例患者治疗均严格参照NCCN指南及中国乳腺癌治疗指南进行，同时在治疗过程中，白蛋白紫杉醇的给药剂量及方案因患者的情况进行调整至耐受。相比既往研究，本研究一线和二线使用白蛋白紫杉醇的ORR为53.33%，DCR为100%；三线及以上ORR为42.86%，DCR为90.48%，以上数据反映中国人群的近期疗效要好于国外的研究。此外，本研究全组的mPFS为6.13个月。治疗一线和二线患者的mPFS为8.83个月，三线及以上治疗患者的mPFS为4.70个月。上述结果为中国人群使用白蛋白紫杉醇的远期疗效提供了数据。同时也提示越早使用白蛋白结合型紫杉醇，患者生存越获益。

为了进一步研究人群基线临床特征和采取的临床治疗手段是否对疗效和生存产生不同影响，本研究分析了可能对PFS产生潜在影响的各个临床因素，结果显示转移灶较原发灶分子类型改变（9例转移灶活检显示为HR阴性，而原发灶HR阳性）和治疗线数与PFS有关且是独立的影响因素。在既往报道的真实世界研究中，HR阳性TTP为6.20个月，HR阴性为4.90个月，多因素分析HR阴性患者疾病进展风险更高，且具有统计学意义[8]。而在本研究中，HR阳性PFS为6.73个月，HR阴性为5.60个月，两者临床疗效相近。另外Bernardo等[14]指出使用时的化疗线数增加将降低总OS，而DCR是OS改善的指标。Marschner等[8]研究指出治疗线数、ECOG体力状况评分、年龄、激素受体状态是影响生存的独立因素。而在本研究所包括的患者临床实际治疗过程中，医生选择的治疗方案（包括单药和联合方案）已经综合考虑了患者的各种状态，最终本研究的结果发现只有治疗线数和转移灶较原发灶分子类型改变是PFS的独立影响因素。针对于三阴性的转移性乳腺癌，研究发现atezolizumab联合白蛋白紫杉醇与对照组相比更能延长转移性三阴性乳腺癌患者的PFS[15]。白蛋白紫杉醇联合免疫治疗在延长患者生存中看到了曙光，而本研究也发现联合治疗能延长患者生存期。另外本研究的结果提示在已知原发灶分子分型的基础上，需要积极进行转移灶的活检以明确激素受体是否转阴，对于判断白蛋白紫杉醇的疗效具有领先的提示作用，同时能够为调整治疗策略提供参考。

本研究中，白蛋白紫杉醇不良反应主要为中性粒细胞的下降及周围神经感觉异常。Marschner等[8]研究发现3/4级的不良反应主要表现为中性粒细胞的下降（4.02%）、周围神经感觉异常（4.30%），而本研究中心的中性粒细胞3/4级下降（31.94%）发生率较高，可能是由于患者联合用药导致的不良反应增加。

综上所述，白蛋白紫杉醇治疗HER-2阴性转移性乳腺癌患者疗效明显且安全，早线使用白蛋白紫杉醇更能延长患者生存，同时需要积极进行转移灶的活检以确定转移灶分子类型较原发灶是否发生转变，对于判断白蛋白紫杉醇治疗的效果具有提示作用，并可能改变治疗策略。