晚发型自身免疫性脑炎：一项单中心回顾性队列研究

马秋英 王佳伟 张景晓 谢竹霄 狄晓萌 刘磊

自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis，AE)泛指一类由于免疫系统针对中枢神经系统神经元或胶质细胞产生炎性反应而导致的疾病。AE占脑炎的10%～20%，以抗N-甲基-D天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis，NMDAR)脑炎最常见，约占AE的80%，其次为抗富含亮氨酸胶质瘤失活蛋白1(leucine-rich glioma inactivated 1，LGI1)脑炎与抗γ-氨基丁酸B受体(gamma aminobutyric acid B receptor，GABABR)脑炎等。尽管AE各年龄段均可受累，但儿童与成人抗NMDAR脑炎在主要症状、对治疗反应等方面却不尽相同[1-3]。一项来自欧美的多中心研究[4]及一项国内单中心研究[5]均将45岁定为抗NMDAR脑炎早发型及晚发型界限，结果显示两组患者在临床特征及预后等方面存在诸多差异。而对于AE整体而言，目前尚无对比晚发型及早发型患者在临床表现、治疗、预后、实验室检查及影像学特征等方面差异的报道。

1 对象和方法

1 对象本研究为一项单中心回顾性队列研究。纳入2014年6月至2019年10月于作者医院连续住院治疗的67例AE患者。均符合2017年AE诊断标准[6]。根据文献[4-5]划分标准，其中早发型AE(首发年龄<45岁)患者42例，晚发型患者(首发年龄≥45岁)25例。

1.2 方法

1.2.1资料收集：收集患者人口学、临床表现、辅助检查、治疗及预后等资料。患者在症状好转或稳定后2个月以上重新出现症状，或症状加重〔改良Rankin量表(mRS)评分增加1分及以上〕则定义为复发[7-8]。mRS评分0～2分为预后良好，3～6分为预后不良。

1.2.2抗体检测：(1)AE抗神经元表面及突触抗体检测：采用德国欧蒙公司的间接免疫荧光转染细胞(CBA)基质以及大鼠海马和小脑组织(TBA)基质多抗原生物马赛克(Euroimmun AG，Lübeck，德国)检测。包括NMDAR、LGI1、GABABR、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体1/2(anti-α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolipropionic acid receptor 1/2，AMPAR1/2)、接触素相关蛋白2(contactin associated protein-like 2，CASPR2)、IgLON家族蛋白5(IgLON5)、谷氨酸脱羧酶65(glutamic acid decarboxylase 65，GAD65)、二肽基肽酶样蛋白(dipeptidyl-peptidase-like protein-6，DPPX)。

(2)抗胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)抗体检测：如间接免疫荧光法发现样本中存在结合星形细胞胞浆抗体，在海马星形细胞呈簇状染色模式，在小脑皮层 Bergmann星形细胞呈放射状染色模式，则高度提示抗GFAPα-IgG。后续通过商品化间接免疫荧光 GFAP-αIgG 检测试剂盒(陕西脉元生物科技公司)进行验证。

(3)神经系统副肿瘤综合征抗体检测：抗体阳性患者进一步采用蛋白免疫印迹法(Euroimmun AG，Lübeck，德国)检测抗Amphiphysin、CV2、PNMA2(Ma2/Ta)、Ri、Yo、Hu、recoverin、SOX1、titin、zic4、GAD65、Tr(DNER)共12种抗体。其中，抗GAD65-IgG阳性结果经CBA法及蛋白免疫印迹法双确认。

1.3 统计学处理采用SPSS 22.0统计软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，两均数间比较采用t检验；非正态分布的计量资料以中位数(四分位数间距)表示，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料采用卡方检验和Fisher精确概率法。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料25例晚发型AE患者起病年龄45～84岁，平均(61.52±8.42)岁，其中女性9例(36.0%)，平均mRS评分2.40分，随访时间 13～82个月，中位随访时间为39.5个月，四分位数间距29.5个月；42例早发型AE患者起病年龄15～42岁，平均(26.67±6.41)岁，其中女性23例(54.8%)，平均mRS评分为1.85分，随访时间13～100个月，中位随访时间为50个月，四分位数间距39个月。两组患者性别构成及随访时间比较均无统计学差异(P>0.05)。

2.2 临床表现与早发型AE患者比较，晚发型AE组患者中抗NMDAR脑炎患者比例低，而抗LGI1抗体相关脑炎和抗GABABR抗体相关脑炎患者比例高(均P<0.05)。两组间前驱感染史、首发症状、急性期mRS评分5分者比例比较均无统计学差异(均P>0.05)。晚发型AE组合并占位性病变患者为3例(12.00%)，均为肺癌，早发型AE组合并占位性病变者2例(4.76%)，均为卵巢畸胎瘤，两组患者在伴发肺癌方面比较存在统计学差异(P<0.05)。具体结果见表1。

2.3 晚发型与早发型AE患者治疗及预后比较晚发型AE组接受二线免疫治疗者仅1例(4.0%)，早发型为11例(26.2%)，两组比较存在统计学差异(P<0.05)。在随访时间内晚发型及早发型AE患者不同预后者比例比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。结果见表1。

表1 晚发型与早发型AE患者临床资料比较〔n(%)〕

2.4 晚发型与早发型AE患者辅助检查比较晚发型AE合并血清神经系统副肿瘤综合征抗体的患者为4例(16.0%)，分别为Yo抗体、SOX1抗体、Amphiphysin抗体阳性各1例，CV2和SOX1抗体叠加阳性1例，早发型AE神经系统副肿瘤综合征抗体均阴性，两组比较存在统计学差异(P<0.05)。两组患者风湿免疫抗体、甲状腺抗体阳性比例以及头MRI异常率比较无统计学差异。头MRI病变部位方面比较，晚发型AE海马病变占比高于早发型(P<0.05)。晚发型AE组23例行腰穿检查，脑脊液白细胞升高4例(占17.4%)，早发型AE组41例行腰穿检查，脑脊液白细胞升高13例(占31.7%)，两组间比较无统计学差异。结果见表2。

表2 晚发型与早发型AE患者辅助检查结果比较〔n(%)〕

3 讨论

3.1 AE性别及不同抗体亚类构成本研究结果显示，晚发型AE抗NMDAR脑炎占比少于早发型AE，而抗LGI1脑炎及抗GABABR脑炎患者占比高于早发型AE。这与既往研究基本一致[9-10]。因此，整体而言早发型AE以抗NMDAR脑炎占绝对多数，而晚发型AE涉及抗体类型明显增多。

3.2 临床表现部分AE患者起病前存在前驱感染史，其中具有典型代表性的是明确继发于单纯疱疹病毒脑炎后的抗NMDAR脑炎[11-12]。本研究结果显示晚发型及早发型AE组均有部分患者存在前驱感染史。有研究结果显示，针对于儿童(12岁以下)及青春期(12～17岁)抗NMDAR脑炎患者首发症状以癫痫发作最为常见，而成年(17岁以上)患者以记忆力减退最为常见[1，13]。抗LGI1抗体脑炎多以认知功能下降及癫痫发作为首发症状[14]。本研究中晚发型与早发型AE患者在首发症状(如癫痫、精神行为异常、记忆力减退等)方面比较无统计学差异，主要归因于早发型AE中有部分抗NMDAR脑炎患者介于青春期后与围绝经期之间(17～45岁)，上述患者在首发症状上与晚发型AE十分接近。

本研究中晚发型与早发型AE患者在合并肿瘤概率方面无统计学差异。而一项研究结果提示抗NMDAR脑炎老年患者较青年患者更易罹患癌症[15]。本研究晚发型AE组中3例患者伴肿瘤且均为肺癌，其中2例抗GABABR脑炎患者经病理学确诊为小细胞肺癌，1例AMPAR2脑炎因高龄未行手术治疗，但肿瘤标记物NSE高、肺CT示占位、PET-CT示病变全身转移以及患者短期内死亡均支持肺癌诊断。既往研究结果显示抗GABABR脑炎50%合并小细胞肺癌，而抗AMPAR脑炎65%合并肿瘤，以乳腺癌、小细胞肺癌及胸腺瘤为主[16]。早发型AE组中2例抗NMDAR脑炎伴发卵巢畸胎瘤，均行手术治疗且经病理学明确诊断。而卵巢畸胎瘤已被证实与抗NMDAR脑炎存在相关性[17]。中国女性抗NMDAR脑炎患者卵巢畸胎瘤发生率为14.3%～47.8%，在重症患者中比例较高[18-19]。老年抗NMDAR脑炎伴发卵巢畸胎瘤的概率目前有不同观点，有研究认为老年抗NMDAR脑炎患者与青年患者在伴发畸胎瘤方面无明确差异[5]，但也有研究表明老年抗NMDAR脑炎合并卵巢畸胎瘤的可能性小[15]。本研究未发现两组在伴发卵巢畸胎瘤方面存在统计学差异，由于样本量较少，其确切结论尚有待于扩大样本量进一步研究。

本研究结果显示晚发型及早发型AE患者在急性期疾病严重程度(mRS评分5分患者数量)以及不同预后方面比较无统计学差异，总体预后良好。这与既往研究结论相符[5，20]。

晚发型与早发型AE患者均以一线免疫治疗(静脉应用丙种球蛋白及糖皮质激素冲击治疗)为主，而早发型AE患者较晚发型应用二线免疫治疗(静脉应用利妥昔单抗、环磷酰胺及口服吗替麦考酚酯)更为普遍。导致此差异的主要原因包括：(1)二线免疫治疗普遍具有诱发肿瘤副作用，导致中老年患者在选择此类药物时普遍谨慎。(2)患者家庭经济状况及家属对患者病情预期导致对老年患者使用长程或昂贵免疫抑制药物不够积极。(3)合并恶性肿瘤的晚发型AE在结束一线免疫治疗后转往肿瘤科继续治疗，导致不能及时跟进二线免疫治疗。

3.3 实验室检查及影像表现本研究显示晚发型及早发型AE患者合并风湿免疫抗体与甲状腺相关抗体概率方面无统计学差异。近期有研究显示AE患者中叠加抗核抗体、甲状腺球蛋白抗体、甲状腺过氧化物酶抗体概率均明显高于健康人群[22]，且抗NMDAR脑炎患者甲状腺相关抗体阳性率更高[22]。目前针对上述抗体在不同年龄段AE患者中的分布差异尚未见报道。

晚发型AE患者较早发型血清神经系统副肿瘤综合征抗体出现率高。边缘叶脑炎中副肿瘤抗体和神经元表面抗体可叠加出现[23]。国内报道的副肿瘤综合征平均发病年龄为48岁[24]，老年人中多见。本研究亦得出相似结果。

本研究未发现晚发型与早发型AE患者在疾病早期头MRI异常占比有统计学差别，这与既往有关抗NMDAR脑炎的研究结果一致[5]。但在病灶分布上，本研究提示晚发型AE患者海马异常概率较早发型高，其主要原因可能是晚发型AE以抗LGI1脑炎及抗GABABR脑炎这两种边缘系统脑炎最常见，故常累及海马，而早发型AE中占优势的抗NMDAR脑炎边缘系统内、外均可受累。

综上所述，该研究发现晚发型AE与早发型比较具有不同特点，在诊断及治疗方面均较复杂，应予特殊关注。由于该研究系单中心回顾性研究，且样本量较少，有关晚发型AE临床表现以及预后等确切特点尚需进一步研究。