抗IgLON5病：一种由抗神经元表面蛋白抗体介导的tau蛋白病

范思远 任海涛 关鸿志

抗IgLON5病，又称抗IgLON5抗体相关tau蛋白病(anti-IgLON5-related tauopathy)，是一种由抗IgLON5抗体介导的、以严重睡眠障碍为突出表现的慢性自身免疫性脑病，是目前已知的惟一一种由抗神经元抗体介导的tau蛋白病，其神经病理改变主要为下丘脑、脑干被盖等特定部位的神经元丢失与tau蛋白沉积[1]。2014年，Sabater等首次从严重睡眠障碍的患者中发现抗IgLON5抗体[2]。随着临床病例的不断积累，此病的临床表型得到不断丰富，对其免疫治疗亦得到重视。现就抗IgLON5病的发病机制、临床表型、诊断与治疗等有关研究进展进行介绍。

1 病因与发病机制

IgLON5是细胞黏附分子中免疫球蛋白超家族成员，抗IgLON5抗体主要识别其免疫球蛋白样结构域2[3]。IgLON5在中枢神经系统广泛存在，其具体作用不详，但目前发现IgLON家族的其他成员与大脑发育时神经元路径寻找和突触形成有关[3]。

抗IgLON5病的发病机制尚未完全阐明。抗IgLON5抗体主要为IgG4型，其次为IgG1型。基于海马神经元的实验发现，IgG1型抗体能够导致细胞表面IgLON5不可逆内化[3]；此外，与其他抗细胞表面蛋白抗体不同，抗IgLON5抗体能够破坏海马神经元细胞骨架[4]。针对尸检研究结果显示，患者脑组织病理符合神经变性病的特点，存在神经元丢失、胶质增生，而无炎性细胞浸润；神经元存在过度磷酸化tau蛋白(3R和4R)的选择性沉积[1]。受累部位以下丘脑、脑干被盖、脊髓上段为著[1]。个案尸检发现脑干不存在tau蛋白沉积[5]，提示脑干tau蛋白沉积可能为晚期表现。此外，个案尸检也发现存在小胶质细胞和神经元的TDP-43病理[6]。需注意的是，针对尸检研究的患者一般处于晚期，而神经影像和脑脊液检查提示在疾病早期可能存在炎性反应。有研究结果表明该病可能与HLA系统的DRB1*10：01和DQB1*05：01等位基因有关[2]。

2 临床表型

该病男女发病率相当[7]，一般中老年起病，中位发病年龄约60岁[8-9]，多呈慢性进展性病程。首发症状一般为睡眠障碍、步态异常、球部(延髓)症状、舞蹈样动作和认知功能下降[9]。严重睡眠障碍是该病的核心症状，包括严重的失眠、异态睡眠、快速眼动期睡眠(REM)行为障碍、喉鸣等[2]。此外，该病还具有多种神经系统表现[8-10]：约90%的患者出现球部症状，如吞咽困难、构音障碍、声带麻痹和阵发性呼吸衰竭(咽部痉挛)等；70%～75%出现步态异常，如步态不稳、姿势反射障碍、启动困难等；约65%出现运动障碍，如舞蹈样动作、肢体肌张力障碍、肌阵挛、震颤，腹部肌阵挛、口-下颌肌张力障碍、头颈部肌张力障碍、面肌痉挛、面肌纤维颤搐、口舌肌肉律动、帕金森样症状、静坐不能等；45%～65%出现自主神经功能障碍，如中枢性低通气、二便障碍、阵发性多汗或无汗、冷(热)不耐受、体位性低血压、心律失常等；40%～60%出现高级智能障碍，如轻度认知功能障碍、痴呆、谵妄、淡漠、精神行为异常等；25%～35%出现眼球运动异常，如核上性凝视麻痹、眼震、扫视缓慢等；约35%出现神经系统过度兴奋相关症状，如痛性痉挛、肢体僵硬、束颤等。个别患者合并运动神经元综合征样表现[11]或多发性周围神经病[12]，以及前庭蜗神经病变[13]。中国报道的抗IgLON5病患者临床表现与国外报道的基本一致，并贡献了合并运动神经元综合征、合并白癜风等表型的个案[14-17]。

3 辅助检查

常规脑脊液检查一般无特殊发现，约24%出现脑脊液白细胞轻度升高，约49%蛋白升高，约10%特异性寡克隆区带阳性[7，18]。血清抗IgLON5抗体一般呈阳性，多数患者脑脊液抗IgLON5抗体阳性，少数患者脑脊液呈阴性。头MRI检查一般无特殊发现，少数可见脑干与小脑萎缩，个别患者可出现颞叶、下丘脑、小脑、脑干等部位异常信号[18-21]。目前有该病患者FDG-PET检查呈异常表现的个案报告，表现为初级感觉运动皮层、基底节及小脑呈现高代谢，治疗后恢复[22]。V-PSG是该病重要的评估项目，可见阻塞性睡眠呼吸暂停、喘鸣、REM期睡眠行为障碍，也可见NREM和REM期均出现的异常运动、睡眠结构异常等。

4 诊断

对于严重睡眠障碍、步态异常和球部功能障碍的中老年患者，应考虑到该病可能。目前该病尚缺乏临床诊断标准。血清和(或)脑脊液抗IgLON5抗体阳性是确诊的主要依据，抗IgLON5抗体检测主要依靠基于转染细胞法(cell-based assay，CBA)的免疫荧光技术。既往针对孤立睡眠呼吸暂停、进行性核上性麻痹和皮层基底节综合征患者进行广泛筛查的研究显示，抗IgLON5抗体均阴性[23-24]。特征性的神经病理改变可支持诊断(表1)。

表1 抗IgLON5抗体相关tau蛋白病的神经病理诊断标准[1]

5 治疗与预后

抗IgLON5病是一种抗体介导的疾病，理论上应对免疫治疗有反应，但最初报道的病例系列(以回顾性诊断为主)研究结果显示，抗IgLON5病对免疫治疗反应不佳[2，9]，约60%患者死亡，部分患者于发病后数个月至数年后死亡，可发生猝死。2016年北京协和医院首先报道了免疫治疗反应良好的个案[25-26]。此后免疫治疗有效的案例和队列被陆续报道[26-30]。2020年一项Meta分析显示[26]，最初报道的两个病例系列免疫治疗有效率很低(10%)，而2017年以后报道的免疫治疗有效的病例明显增多，总体而言，约43%的患者对免疫治疗有效。最常用的药物为糖皮质激素，约34%的患者有效；其次为静脉免疫球蛋白和血浆置换，有效率分别为43%和47%；部分患者使用利妥昔单抗治疗，有效率约33%；部分患者使用吗替麦考酚酯、环孢素或硫唑嘌呤等免疫抑制剂[26]。北京协和医院的病例多数加用吗替麦考酚酯长程免疫治疗，主要因考虑到该病介导tau蛋白病的慢性免疫病特点，免疫治疗疗程有必要覆盖自然病程。

综上所述，抗IgLON5病是一种抗体介导的自身免疫性脑病，兼具神经免疫病和神经变性病的特点，是连接神经免疫病与神经变性病的桥梁。随着临床对该病认知度和抗IgLON5抗体检测可及性的提高，更多早期或不典型病例可能被确诊，有助于扩展该病的临床表型，在更多患者，特别是早期患者中观察免疫治疗的疗效。