白蛋白与纤维蛋白原比值对食管癌预后预测作用的荟萃分析

夏帮林，汪斌

（重庆医科大学附属第一医院，重庆）

0 引言

食管癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一[1]。世界上62.9%的食管癌病例来自中国，主要是食管鳞状细胞癌（Esophageal Squamous-Cell Carcinoma, ESCC）[2-3]。此 外，全球每年约有40万人死于食管癌，中国死于食管癌的人数约占全球总死亡人数的一半。基于预后评估的早期诊断和正确治疗策略是改善食管癌预后的关键。目前TNM分期依然是判断患者预后和指导治疗方案的主要工具，然而，即使是同一分期的患者预后也可能会有较大差异，因此寻找经济、方便、创伤小的生物标志物对预后评估和确定最佳治疗策略仍具有重要意义。纤维蛋白原是凝血级联反应的重要成分之一，高凝状态通常发生在实体性恶性肿瘤中[4-6]。循环中高纤维蛋白原水平与食管癌、肺癌和肝细胞癌的低存活率存在相关性[7-8]。同时，白蛋白作为一种营养指标，反映了多种癌症患者的营养状况，包括食管癌患者[9-10]。因此，很多学者提出了一个新的预后指标白蛋白与纤维蛋白原比值（Albumin to Fibrinogen Ratio，AFR）来预测ESCC患者的生存情况，而不同的研究结论尚不完全一致。所以，本研究对食管癌患者术前AFR水平与预后的关系进行荟萃分析，以系统地评价AFR对食管癌患者预后的预测作用。

1 资料与方法

1.1 文献检索

在Pubmed、web of science、万方等数据库检索文献，英文检索词主要包括：esophageal cancer or fibrinogen or albumin or prealbumin以及prognosis or survival。中文检索词主要包括：食管癌、纤维蛋白原、白蛋白、前白蛋白，预后，生存。检索词用逻辑连接词or或and连接。时间截止到2020年12月31日。

1.2 纳入标准和排除标准

纳入的研究必须符合以下标准：（1）术前测定了血清纤维蛋白原和白蛋白水平；（2）研究调查了AFR在食管癌预后中的作用；（3）生存的危险比（Hazard Ratio, HR）和95%置信区间（Confidence Index, CI）已报告或可计算。排除标准：（1）不能直接或间接获得相应数据；（2）文章为病例报告、综述、评论或信件。

1.3 数据提取及文献质量评估

根据纳入排除标准，由两名研究者独立进行文献筛选，若出现分歧则通过讨论解决。提取的资料主要包括：第一作者的姓名、出版年份、国家、病例数、病理类型、TNM分期、治疗方式、中位随访时间、截断值、HR以及95% CI。HR及95% CI均从多变量分析结果获取。采用纽卡斯尔-渥太华质量评估量表（NOS）评估每个纳入研究的质量。NOS的评分范围0～9分。6分以上代表高质量研究。

1.4 统计分析

通过合并各研究的HR和95% CI来评估AFR对食管癌患者的预后价值。采用Cochrans Q检验和I2统计量来评估纳入研究的异质性。当存在显著异质性（P＜0.05或I2≥50%）时，使用随机效应模型，否则使用固定效应模型。同时通过敏感性分析评估结果的稳定性，漏斗图评估发表偏倚。P＜0.05为差异有统计学意义。所有分析均由Stata 12.0版本完成。

2 结果

2.1 纳入研究基本特征

通过数据库最初检索到52篇文献，剔除重复文献20篇，阅读标题和摘要后排除23篇，阅读全文后，因2篇文献无法直接和间接获得数据而排除，最终纳入7篇文献[11-17]。具体流程见图1。本篇荟萃分析共纳入了2018至2020年发表的7篇文献，共计2813例患者，其中2680例患者来自中国，133例患者来自日本。其中食管鳞癌和食管腺癌共2725例，食管小细胞癌有88例，纳入文献的基本特征见表1。

图1 文献筛选流程

表3 两组满意率比较

2.2 AFR与OS的关系

纳入的7篇文献均报道了术前AFR与OS的关系，异质性I2＜50%，因此采用固定效应模型。结果显示术前AFR与食管癌患者预后具有一定的预测价值，低AFR值的食管癌患者总体OS较差，差异有统计学意义（HR=1.57，95% CI:1.30-1.9，P=0.003），详见图2。同时对食管癌病理类型进行亚组分析，结果显示，术前AFR值低的食管鳞癌患者OS较差（HR=1.44，95% CI:1.27-1.63，P＜0.05），见图3。

2.3 敏感性分析

通过对纳入文献逐篇剔除的方式进行敏感度分析，其结果显示针对术前AFR与食管癌患者OS的Meta分析结果稳定，见图4。

2.4 发表偏倚

为了进一步评估本篇荟萃分析结论的准确性，使用漏斗图进行了发表偏倚的评估，结果显示漏斗图基本对称，见图5。

图2 术前AFR与食管癌患者OS关系的森林图

图3 食管鳞癌患者AFR与OS关系的森林图

图4 敏感度分析

图5 AFR与食管癌OS的漏斗图

3 讨论

本研究共纳入7篇文献进行Meta 分析，结果显示术前AFR值对食管癌预后具有一定预测价值，术前低AFR值的食管癌患者总体OS较差。本研究共涉及2813名患者，均来自亚洲。

目前，白蛋白与纤维蛋白原比值对食管癌患者预后价值的确切机制尚不清楚，可能存在以下机制。纤维蛋白原主要在肝脏中产生，并在止血蛋白和急性期蛋白的组成中起重要作用[18-19]。纤维蛋白原及其降解产物可调节促炎活性，从而刺激内皮细胞间接分泌和释放血管性血友病因子，导致伴随肿瘤疾病的血小板活化[20-21]。纤维蛋白原-血小板的联系通过帮助恶性细胞用凝血酶防止自然杀伤细胞来控制转移的发展。纤维蛋白原-血小板微血栓可能提供一种防御机制，使恶性细胞免于自然免疫，并避免恶性细胞的清除[22]。此外，已经证明白细胞介素-6（IL-6），一种炎症蛋白，是高纤维蛋白原血症的关键调节因子[23]。因此，高纤维蛋白原血症被认为与恶性细胞中炎症细胞因子如IL-6的过量产生有关，这表明炎症状态和肿瘤侵袭性行为可能由纤维蛋白原水平反映，而白蛋白由肝脏合成，作为血清蛋白的主要成分和营养不良的指标，已被证实在癌症患者中降低，并与生存受损相关[24-25]。现有研究表明，营养不良可引起免疫系统下降，导致感染风险增加，并进一步加速恶性肿瘤的进展[26]。

本研究也存在一些不足之处：（1）这项荟萃分析仅包括七项研究。纳入的研究数量少，导致缺乏足够的数据进行亚组分析。（2）研究纳入的患者局限于亚洲人群，食管鳞癌是该人群中最常见的食管癌类型。然而，在北美和欧洲，食管腺癌是最常见的食管癌类型，具有一定局限性。（3）本项Meta分析纳入了已发表的文章，虽然经过全面系统的检索，仍可能会漏掉未发表的阴性结果的研究，造成一定的发表偏倚。