定量磁化率图对脑微出血铁含量动态变化的随访研究

孙晓焕 刘延真 夏爽 杨子权 刘黎明 马勇 付青 徐大勇

脑微出血（cerebral microbleed，CMB）是脑内微小血管病变所致，以含铁血黄素沉积在血管周围为主要特征的脑实质亚临床损害。多发CMB 代表一种易出血倾向，CMB 的存在与脑出血、脑梗死出血性转化的发生以及临床溶栓抗凝治疗有明显相关性[1-2]。定量磁化率图（quantitative susceptibility mapping，QSM）是一种可以定量测量组织磁化特性的MRI 技术，通过测定脑内铁含量、血氧饱和度、钙化等的磁敏感值可以进一步研究中枢神经系统铁代谢相关性疾病、脑动静脉畸形及预测部分高级别脑肿瘤分级[3-5]。铁是CMB 磁敏感值的主要来源，一些关于QSM 的研究[6-8]证明磁敏感值可以反映脑内铁含量。尽管目前对CMB 的研究较多，但分析CMB病灶体积大小与铁含量的关系，特别是对两者之间动态变化相关性的研究较少。因此，本研究旨在采用QSM 图对CMB 体积、磁敏感值进行量化及随访分析，以探讨CMB 体积与磁敏感值的相关性及CMB 内铁含量随时间的动态变化情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性纳入2013 年1 月—2016年12 月于天津市宁河区医院就诊的CMB 病人35例，男 27 例，女 8 例，年龄 49～89 岁，平均（67.94±9.57）岁。纳入标准：①间隔大约12 个月进行过2 次头颅常规MRI 序列及SWI 序列检查；②有明确诊断的CMB。排除标准：①脑肿瘤及其他恶性肿瘤病史、脑外伤病史；②脑血管畸形、颅内感染；③血液系统疾病；④影像质量不佳，影响定量分析。

1.2 设备与方法 采用德国SIEMENS Magtom Essenza 1.5 T MR 扫描设备，8 通道头部线圈。所有病人均行横断面自旋回波（SE）T1WI、T2WI 序列、液体衰减反转恢复（FLAIR）、扩散加权成像（DWI）及SWI扫描。扫描参数：①T1WI（TR 450 ms，TE 8.7 ms）、T2WI（TR 3 800 ms，TE 84 ms）、FLAIR（TR 8 600 ms，TE 87 ms）序列，层厚 6 mm、层间距 1.2 mm、视野（FOV）240 mm×192 mm、矩阵 256×256；②DWI 扫描采用单次激发平面回波成像（echo planar image，EPI）序列，按各向同性施加扩散敏感梯度磁场，取b值为 0 和 1 000 s/mm2，TR 3 700 ms、TE 105 ms、FOV 230 ms×230 ms、矩阵 160×160、层厚 5 mm、层间距1.5 mm；③SWI 序列，TR 49 ms、TE 40 ms、FOV 230 ms×201 ms、矩阵 256×202、层厚 2 mm，层间距0.4 mm。

1.3 影像分析 应用美国韦恩州立大学提供的磁敏感图成像与相位伪影消除工具（susceptibility mapping and phase artifacts removal toolbox，SMART）软件对SWI 原始相位图和幅度图进行后处理得到QSM。由2 名具有MRI 诊断经验的高年资医师共同在QSM 与SWI 影像上选取CMB 病灶进行分析，CMB 纳入标准：①在SWI 序列上表现为直径<10 mm、圆形或类圆形、信号均匀的微小低信号病灶，排除血管间隙、小血管横断面流空影及基底节区钙化或铁的沉积灶[9]；②基线及随访QSM 及SWI 上相同层面、相同位置同时清晰显示的CMB 病灶；③病灶边缘清晰，呈单个个体存在。排除标准：①病灶位于脑出血或脑梗死区域内；②位于软脑膜表面的含铁血黄素沉积及不伴有出血的皮质下的钙化灶。在QSM上病灶显示最大层面沿CMB 边缘手动勾画兴趣区（ROI），应充分包括病灶，避开邻近血管（图1）。选取 ROI 内磁敏感值≥130ppb（ppb 表示 10-9）的 CMB病灶，测量ROI 内像素数以代表CMB 体积[10]。根据随访与基线CMB 体积变化，将CMB 病灶分为体积增大、体积减小及体积不变组。在ROI 上沿3 个不同径线方向测量CMB 的磁敏感值，并取3 次测量值的平均值作为最终结果。记录所有病灶在QSM上基线和随访的体积、最大磁敏感值、平均磁敏感值（图2）。

图1 左侧颞叶CMB 的ROI 勾画及体积测量。A、B 图为相同层面上同一病灶的SWI、QSM 影像，B 图ROI 中测量紫色区域的像素代表CMB 体积。

1.4 统计学方法 采用SPSS17.0 软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，2 组间比较采用配对样本t 检验；计数资料以例（%）表示。采用Spearman 检验分析CMB 体积与磁敏感值的相关性。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线和随访CMB 体积及磁敏感值比较 共纳入CMB 病灶322 个。基线CMB 的体积、最大磁敏感值、平均磁敏感值均高于随访CMB（均P<0.05），详见表1。

表1 基线和随访QSM 上CMB 的体积及磁敏感值比较 n=322

2.2 CMB 体积与磁敏感值相关性分析 基线CMB体积与最大磁敏感值、平均磁敏感值均呈正相关（r最大=0.644，r平均=0.618，均 P<0.001）；随访 CMB体积与最大磁敏感值、平均磁敏感值也呈正相关（r最大=0.701，r平均=0.675，均 P<0.001）；CMB 体积变化率与最大磁敏感值变化率、平均磁敏感值变化率均呈正相关（r最大=0.321，r平均=0.349，均 P<0.001）。

2.3 不同体积变化CMB 的基线和随访磁敏感值变化分析 CMB 体积增大组108 个（33.5%）、减小组198 个（61.5%）、不变组 16 个（5.0%）。体积增大组随访水平的最大磁敏感值、平均磁敏感值均高于基线水平（均P<0.05）；体积减小组随访水平最大磁敏感值、平均磁敏感值均低于基线水平（均P<0.05）；体积不变组随访水平和基线水平的差异无统计学意义（均 P>0.05）（表 2，图 3、4）。

3 讨论

QSM 是通过将SWI 相位图与幅度图融合而获得定量测量局部组织磁化率特性的MR 成像技术，在梯度回波（GRE）序列基础上，通过对相位图进行解缠绕、去除背景场等处理来获得QSM 的局部场图变化信息，从而得到每个体素内的磁化率值[11]。QSM可以定量描绘磁性物质的准确位置和形状, 具有很高的组织间对比度[12]，同时能够直观地采用磁敏感值来量化组织内的磁敏感信息[13]。QSM 对局部组织磁敏感值测量的本质是测量体内钙和铁的含量。Haacke 等[14]研究表明磁敏感值与脑铁含量呈显著正相关性；Langkammer 等[15]研究发现采用化学方法测得的尸检脑组织的平均铁浓度与QSM 测量的磁化率值呈显著正相关，2 种方法测得的脑内深部核团铁含量的分布存在一致性。这些研究都为QSM判定脑铁含量的可行性提供了依据。Schweser 等[16]指出CMB 内包括血红蛋白、铁蛋白、含铁血黄素和潜在的游离铁离子等多种形式，所以铁是CMB 磁敏感值的主要来源，CMB 磁敏感值的变化可以反映CMB 内铁含量的变化。

图2 QSM 上CMB 磁敏感值的测量。A-C 图为同一ROI，分别测量3 个不同径线方向的磁敏感值。

表2 基线和随访QSM 上CMB 的体积变化磁敏感值的比较 ppb

图3 脑干区CMB 体积增大组QSM。A、B 图分别为CMB 基线、随访QSM，CMB 体积分别为8、16 个像素数；最大磁敏感值分别为267.00、304.00ppb；平均磁敏感值分别为205.62、220.59ppb。

图4 右侧基底节区CMB 体积减小组QSM。A、B 图分别为CMB 基线、随访 QSM，CMB 体积分别为 15、10 个像素数；最大磁敏感值分别为550.00、358.50ppb；平均磁敏感值分别为309.00、214.03ppb。

正常健康人群大脑皮质静脉的磁敏感值为（125±8）ppb[10]，因此本研究采用磁敏感值 130ppb 作为CMB 的阈值，选取该阈值有利于移除背景组织、静脉磁敏感值的影响，从而保证对CMB 像素数的测量。由于像素数的大小可间接反映CMB 的体积大小，因此对CMB 体积的估计更为准确。Liu 等[17]对慢性脑损伤进行2 年的研究结果显示，随访水平CMB 的直径大小、总磁敏感值及平均磁敏感值均较基线水平降低。也有研究[18]报道多发性硬化症病变平扫显示急性期正常脑白质磁敏感值要高于慢性期。本研究随访水平CMB 的体积、最大磁敏感值、平均磁敏感值均低于基线水平，与Liu 等[17]研究结果一致。研究[19-21]发现CMB 的磁敏感值与直径大小呈中度相关，而原发性高血压病人CMB 病变的磁敏感值随着CMB 面积的增大而有增高的趋势。本研究通过应用QSM 对CMB 体积进行量化分析发现，无论基线还是随访显示CMB 体积大小与最大磁敏感值、平均磁敏感值均呈正相关；而CMB 体积能够更加真实地反映CMB 大小与磁敏感值之间的相关关系。

CMB 可持续存在多年，疾病早期或稳定期其大小可无明显变化，但是随着年龄增长、基础疾病的进展，CMB 会逐渐增大，也会有新发的CMB[22-23]。本研究中，有33.5%CMB 体积增大，61.5%体积减小，5.0%体积不变；在CMB 体积不变组，其相应的磁敏感值无明显变化；在CMB 体积增大组，随访水平的最大及平均磁敏感值均较基线水平增大。这是由于随着CMB 体积的增大，总铁含量也随之增加[24-25]。有研究者[26]应用QSM 对脑内出血随访研究发现，脑出血各期相应的磁敏感值均呈高值，各期磁敏感值变化大致为超急性期至急性期显著增高达到峰值，亚急性期逐渐减低，至慢性期稍增高并稳定在一定水平。本研究有61.5%的CMB 体积较基线水平减小，相应的最大磁敏感值、平均磁敏感值均较基线水平减低，分析原因可能是因为在基线、随访中的CMB 处于出血转化过程中的不同时期，包括急性期、亚急性期或慢性期，CMB 出现时期不同，其实际组成成分不同，包括血红蛋白、铁蛋白、含铁血黄素、游离铁离子等，它们具有不同的磁化率值[16]。本研究发现，随着时间的推移，即使CMB 数目未发生变化，并不代表CMB 的动态未改变；CMB 的体积大小会发生变化，或增大，或减小，其磁敏感值也会发生相应的变化，即CMB 病灶内铁含量也在发生着变化。

本研究仍存在一些局限性。首先，样本数量少；其次，QSM 不是直接扫描获得的，而是通过SWI 原始图进行后处理得到的，后处理过程中势必存在一些误差；再者，目前尚无文献指出CMB 不同时期对应的磁敏感值，故本研究随访的CMB 大小与磁敏感值之间的相关性、演变规律仍属于探讨阶段，今后还需要大样本数据、长期的随访研究。通过QSM测量CMB 磁敏感值可以对CMB 内铁含量进行定量分析，而铁含量的多少更能真实反映CMB 内在演变过程，从而更加准确地评价CMB 相关的脑血管疾病及临床治疗效果。