CMR 对急性心肌炎诊断价值的Meta 分析

2021-06-04王静李佳佳刘会娜葛英辉

国际医学放射学杂志 2021年3期

王静李佳佳刘会娜葛英辉

心肌炎是由感染及非感染因素引起的心肌局限性或弥漫性炎症，如不能得到及时有效的诊治，会导致病人出现心力衰竭、心源性休克等症状，甚至危及生命，早期识别心肌炎可指导尽快治疗，降低主要心血管不良事件。目前临床上对于急性心肌炎（acute myocarditis,AM）的辅助检查包括心电图、超声心动图及实验室检查，但都缺乏特异性。心内膜心肌活检是AM 诊断的确诊标准，但作为一种有创检查，在标本采集过程中存在严重的并发症，限制了其临床应用[1-3]。心脏磁共振（cardiac magnetic resonance,CMR）软组织分辨力高，对于心肌炎急性期及慢性期的病理变化都能获得良好的显示效果，并且对于心脏形态、功能及心肌活性也能获得满意的成像效果[4]。近年来mapping 作为一种MR 新序列，可定量测量心肌组织的T1、T2值，从而评估心肌组织结构和功能的一系列改变，该技术的发展将为AM 的诊断提供更多的参考价值，本研究旨在探讨传统CMR 序列和新的mapping 序列对AM 的诊断效能。

1 资料与方法

1.1 文献检索采用主题词+自由词检索策略，同时结合手工检索，并追查纳入文献的参考文献。检索 Embase、PubMed、Cochrane、中国知网（CNKI）、万方数据库、维普数据库关于CMR 诊断AM 的中英文文献。检索时间从建库至2020 年7 月31 日。中文文献检索词为“心肌炎”、“磁共振”、“核磁”、“MRI”、“MR”、“CMR”、“ECV”、“mapping”、“路易斯湖”，英文文献检索词为“myocarditis”、“magnetic resonance imaging”、“MRI”、“MR”、“CMR”、“ECV”、“mapping”、“Lake Louise”。

1.2 文献筛选与数据提取由2 名研究人员严格按照检索方法从检索到的文献中独立筛选并提取数据，如遇分歧，则通过讨论或与第3 名研究人员协商确定。文献的纳入标准：①目的为评价CMR 对AM 的诊断价值的原创性论著；②纳入对象为疑似或确诊为AM 的病例；③纳入连续病例的回顾性或前瞻性研究；④可直接或间接提取病例数、真阳性、假阳性、假阴性、真阴性等数据；⑤对于数据重复的文献，选取发表时间最新的。⑥CMR 设备场强≥1.5 T。排除标准：研究数据前后矛盾或提取研究数据不完整。资料提取内容主要包括：第一作者、国家、年份、确诊标准、病例数、研究方法、场强、设备、参数等。本研究共提取T2加权成像的心肌骨骼肌信号比（T2r）、早期钆增强（early gadolinium enhancement,EGE）、晚期钆增强（late gadolinium enhancement,LGE）、路易斯湖标准（LakeLouiseCriteria,LLC）、native T1mapping、T2mapping、细胞外容积（extracellular volume,ECV）7 组参数数据。

1.3 文献质量评价由2 名研究者依据Whiting等[5]制定的诊断性试验研究质量评价表－2（quality assessment of diagnostic accuracy studies -2，QUADAS－2）对纳入文献质量进行独立评价，意见不一致时讨论确定。QUADAS-2 评估内容包括：病例选择、待评价试验、金标准、病例流程和进展4 部分，分别评估4 部分的偏倚风险和前3 部分的临床适用性，评估结果为“高”、“低”或“不确定”。

1.4 统计学方法采用RevMan5.4、Meta-disc 1.4、Stata15.1 软件进行数据分析。采用不一致指数（I2）和Chochrane Q 指数评估研究之间的异质性。I2≤25%为轻度异质性，25%＜I2＜50%为中度异质性，I2≥50%为高度异质性；P（Chochrane Q）＜0.05 亦被认为存在异质性。根据相应异质性检验的结果选用效应模型，I2≤25%选择固定效应模型计算合并效应指标，I2＞25%则采用随机效应模型计算合并效应指标。合并诊断效能指标包括：合并敏感度、合并特异度、合并阳性似然比、合并阴性似然比和诊断比值比。绘制森林图和综合受试者操作特征（summary receiver operating characteristics, SROC）曲线，并计算相应曲线下面积（area under curve,AUC）。若存在异质性，则通过阈值效应（Spearman 相关系数强正相关提示有阈值效应）、Meta 回归及敏感性分析探讨异质性来源。采用Stata 15.1 软件绘制漏斗图，评估是否存在发表偏倚，并进行Begg 和Egger 检验，以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入文献的基本特征共检索出6 407 篇文献，其中中文文献407 篇，英文文献6 000 篇。首先排除重复文献1 604 篇，再根据题目和摘要排除明显不符合的4 767 篇，剩余36 篇，调阅全文后，其中15 篇无法提取真阳性值、假阳性值、假阴性值、真阴性值等有效数据，最终纳入21 篇文献，筛选流程图见图1。纳入文献中包括中文文献3 篇，英文文献18 篇。共纳入病人1 678 例。纳入文献的详细信息见表1。

2.2 文献质量评价基于QUADAS-2 的文献质量评价结果显示5 篇研究的病例选择为高偏倚风险，2 篇为不确定偏倚风险；4 篇研究的待评价试验为高风险偏倚，2 篇为不确定偏倚风险；1 篇研究的金标准为高偏倚风险，2 篇为不确定偏倚风险；6 篇研究的病例流程和进展为不确定偏倚风险，其余均为低偏倚风险。相应临床适用性均较好（图2）。

2.3 Meta 分析结果

图1 文献筛选流程图

2.3.1 异质性评价本研究中 T2r、EGE、LGE、LLC、native T1mapping、T2mapping 和 ECV 参数的合并敏感度的 I2值[P 值（Chochrane Q）]分别为 74.8%（P＜0.001），84.9%（P ＜0.001），52.5%（P =0.011），46.2%（P=0.029），80.8%（P＜0.001），86.5%（P=0.001），78.5%（P=0.008）；合并特异度的 I2值[P 值（Chochrane Q）]分别为 84.65%（P＜0.001），87.3%（P＜0.001），75.1%（P＜0.001），82.1%（P＜0.001），86.0%（P=0.001），86.5%（P=0.015），70.3%（P=0.003）。均 I2＞25%（P＜0.05），以上7 组参数均存在中度以上异质性。native T1mapping 的合并敏感度、合并特异度均较好，参数native T1mapping 的合并敏感度和合并特异度森林图见图3。

表1 纳入文献的基本特征

2.3.2 Meta 分析合并效应量结果采用随机效应模型进行Meta 分析，结果显示LLC 和native T1mapping 的合并敏感度、合并特异度分别为77%、88%和85%、85%，两参数的合并敏感度、合并特异度相当。在传统 MR 序列中，LLC 的 AUC 较大（0.868 1）；在新的 mapping 相关序列中，native T1mapping 的 AUC 较大（0.941 9）。native T1mapping 的AUC 大于LLC。详见表2。LLC 和native T1mapping的SROC 曲线见图4。

图2 纳入文献质量评价结果

2.3.3 异质性来源分析采用敏感度对数与（1-特异度）对数的Spearman 相关系数法评估阈值效应，强正相关提示有阈值效应。本研究Spearman 相关系数和 P 值分别为 0.385 和 0.217（T2r），0.766 和 0.027（EGE），0.130 和 0.658（LGE），0.114 和 0.697（LLC），-0.360 和 0.342（native T1mapping），0.257 和 0.623（T2mapping），0.714 和 0.111（ECV）。T2r、LGE、LLC、native T1mapping、T2mapping 和 ECV 的敏感度与 1-特异度无相关性，不存在阈值效应。EGE 的Spearman 相关系数＞0.7 且 P＜0.05，存在阈值效应，阈值效应是EGE 异质性的重要来源，不适合合并敏感度、特异度等，而应该直接采用随机效应模型拟合SROC 曲线（表2）。根据纳入研究的特点，以设备、场强、研究方法和确诊标准作为协变量，对异质性来源进行Meta 回归分析，结果显示设备、场强、研究方法和确诊标准均不是异质性来源（均P＞0.05）。将文献逐一排除后进行敏感性分析，合并敏感度和合并特异度未见明显改变，纳入文献的稳健性可靠。

2.3.4 发表偏倚漏斗图结果显示研究基本对称，提示不存在明显的发表偏倚。Begg 和Egger 的P 值分别为 0.161、0.306（T2r），0.140、0.192（EGE），0.258、0.348（LGE），0.118、0.091（native T1mapping），0.170、0.321（T2mapping），0.294、0.341（ECV），P 值均＞0.05，结果表明不存在明显的发表偏倚。native T1mapping的漏斗图见图5。

图3 参数native T1 mapping 的合并敏感度和合并特异度森林图。图中 T1 代表 native T1 mapping，图 4 同。

图 4 参数 LLC 和 native T1 mapping 的 SROC 曲线

3 讨论

随着mapping 相关CMR 新技术的发展，该技术在AM 诊断中的价值受到研究者的关注。近年来国内外对此研究内容均有大量报道，但纳入研究样本量差异较大，本研究汇总21 项中英文原始研究，从而扩大了样本量，为影像和临床医师诊断AM 提供了科学依据。本研究异质性检验结果显示，T2r、EGE、LGE、LLC、native T1mapping、T2mapping 和ECV 参数均存在中度以上异质性，阈值效应是EGE异质性的重要来源。对其余参数的异质性因素（设备、场强、研究方法和确诊标准）进行Meta 回归分析，结果显示这些因素均不是异质性来源，T2r、LGE、LLC、native T1mapping、T2mapping 和 ECV 参数的异质性来源尚不清楚，可能与以下因素有关：①种族差异，本文纳入研究的国家有中国、德国、英国、加拿大、意大利，不同人种心肌固有属性可能存在差异。②病人从出现症状到进行CMR 检查的间隔时间不一致，部分研究将间隔时间≤14 d 认为急性期[13,21]，或将间隔时间≤4 周认为急性期[14]，也有研究只给出中位间隔时间[22]或未给出间隔时间[16]。③研究者的阅片标准水平可能不一致。因此，本研究采用随机效应模型进行合并分析，以避免由Meta分析异质性带来的偏倚风险。

T2r 使用心肌信号与骨骼肌信号的比值判断心肌水含量，检测局灶性水肿效果好，对弥漫性水肿缺乏敏感性[27]。所有纳入的研究中，判断心肌水肿的心肌与骨骼肌比值标准不一致，在1.52~2.22 之间，Imbriaco 等[16]研究结果显示该比值≥2 时诊断效能最好，此时其敏感性仍低于native T1mapping。EGE代表炎症早期毛细血管渗漏，钆对比剂进入局部扩张的血管。理论上EGE 可高效检测心肌早期炎症，但本研究中其存在阈值效应且AUC 最小，这可能与注射对比剂后开始扫描时间不同有关。Abdel-Aty等[9]和Imbriaco 等[16]的研究为注射对比剂后立即开始扫描，Galea 等[14]和 Schwab 等[23]则是注射对比剂后3 min 开始扫描。本文纳入的研究自出现症状至行CMR 检查的间隔时间为1~90 余天不等，也是EGE 检测能力下降的原因之一。LGE 阳性表明心肌纤维化形成，标准CMR 参数中，LGE 显示最佳诊断比值比和特异度。但是，需要注意的是LGE 阳性并非心肌炎的特异性征象，应与心肌梗死、心肌淀粉样变、心律失常等鉴别。2009 年美国心脏病协会杂志(JACC)发布了心肌炎性疾病的CMR 诊断标准[28]，即LLC；当以上标准CMR 参数中至少2 项阳性时即满足LLC；原始LLC 中，去除EGE 对AM 的检测能力影响不大。本研究结果显示LLC 的诊断效能优于任何单一传统MR 参数，且敏感度、特异度与传统MR 参数相当。2018 年JACC 专家小组更新了LLC，增加 mapping 技术作为补充[29]。

纳入研究的参数中，native T1mapping 在检测心肌损伤方面比任何传统的CMR 方法具有更高的诊断效能。native T1mapping 是组织的MR 特性，取决于内在组织特征、周围生物环境及外在因素。每个定量图提供高空间分辨率的T1值，不依赖于相对图像信号强度。健康心肌有其正常的T1值范围，AM时细胞内或细胞外组织中游离水含量增加，这种组织特性的病理改变可被检测出来。有研究者[17]认为以下2 种机制是引起AMT1时间延长的主要原因：①炎症心肌细胞内外含水量增加使缺血心肌的T1值延长；②质子的自由运动度受缺血组织中电解质分布改变的影响而进一步延长了T1值。有研究[15]显示场强、序列都是影响异质性的原因，场强1.5 T、截断值为992 ms 时敏感度（97%）和特异度（100%）最高。本研究显示native T1mapping 的敏感度和AUC均优于 LLC，这与 Kotanidis 等[30]的 Meta 分析结果一致，表明无钆方案是一种更好的选择。本研究结果显示T2mapping 诊断AM 时与LLC 具有相当的诊断效能。T2mapping 是心肌水肿的特异性标记，而与纤维化无关，这表明T2mapping 可以区分心肌炎的急性期和慢性期[31-33]。T2mapping 的诊断效能明显优于T2r，表明弥漫性水肿更容易被T2mapping 识别出来。但是，T2mapping 稳定性较native T1mapping差。ECV 包含增强前后的T1值信息，与native T1mapping 不同，ECV 检测局限于间质空间，并且不受水肿的影响[34]，因此对慢性心肌炎更敏感。Nadjiri等[35]研究发现，在ECV 值范围正常的心肌炎病人中，可以排除99%的心肌损伤，这表明ECV 的阴性预测效果较好；该研究还发现ECV 阈值≥32.4%时，与肌钙蛋白T 的关系密切，<30.4%时，则不考虑心肌损害，表明ECV 可作为评价心肌损害的生物学标志；但ECV 值的测量需根据当天抽取血液的血细胞比容计算，抽取血液额外增加了病人负担。