肺腺癌转化为小细胞肺癌的临床特征分析

赵盼，桑蝶，张育荣，王依盟

北京市朝阳区三环肿瘤医院肿瘤内科，北京100122

对于肺腺癌治疗后向小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）转化的病例较常见，其内在发生机制及特异性肿瘤标志物的变化一直是临床研究的热点及难点，至今仍未完全阐述清晰。目前肺腺癌治疗后向SCLC转化的内在机制仍存在肿瘤细胞异质性假说、肿瘤干细胞假说和分子机制假说等假说。再次病理活检是确定肺腺癌向SCLC转化的金标准。一项回顾性研究认为，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变和接受EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（tyro-sine kinase inhibitor，TKI）治疗是影响肺腺癌向SCLC转化的独立危险因素，而EGFR-TKI治疗耐药后发生SCLC转化是临床最常见的转化方式。放疗、化疗、靶向治疗、免疫检查点抑制剂等治疗后进展或耐药时，均应再次病理活检以确认是否出现了肺腺癌向SCLC的转化。一般情况下，肺腺癌向SCLC转化后病情进展较快，有效治疗手段少，总体预后较差，生存时间为6.0～10.9个月。多数肺腺癌患者接受EGFR-TKI治疗后14～26个月可发生耐药，发生率为5%～14%。目前，针对肺腺癌转化为SCLC的大样本前瞻或回顾性研究较少，本研究旨在分析肺腺癌治疗后转化为SCLC患者的临床特征，为临床实践提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2008年8月至2018年1月在北京市朝阳区三环肿瘤医院进行肺腺癌治疗后转化为SCLC患者的临床病理特征、基因检测及随访资料。纳入标准：①初诊经手术或穿刺病理活检确诊为肺腺癌；②肿瘤组织经基因检测证实存在

EGFR

突变，接受TKI治疗直至出现耐药；③进展病灶经病理活检确诊为SCLC；④治疗期间监测肺肿瘤标志物水平；⑤有完整的诊治随访记录。排除标准：①肺腺癌转化为SCLC后未再次行基因检测；②发生SCLC转化后未接受以依托泊苷+顺铂为主的方案治疗。依据纳入和排除标准，本研究共纳入7例肺腺癌治疗后转化为SCLC患者，SCLC转化前肺腺癌患者的基本临床特征及治疗情况见表1。

表1 7例SCLC转化前肺腺癌患者的基本临床特征及治疗情况

1.2 随访方法

采用电话、门诊随访的方式对7例患者进行随访，随访截止时间为2020年12月31日，记录7例患者的疾病转归及预后情况。

1.3 统计学方法

采用SPSS 25.0软件对所有数据进行统计分析，非正态分布计量资料以

M

（

P

，

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）表示。

2 结果

7例患者SCLC转化前接受EGFR-TKI治疗的中位时间为18（6，96）个月，7例患者均发生SCLC转化，其中5例转化部位与初诊部位相同，2例不同于初诊部位。3例患者转化后神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）水平升高，平均升高3.6（2.0，6.0）倍；3例转化后胃泌素释放肽前体（pro-gastrin-releasing peptid，ProGRP）水平升高，平均升高32（7，72）倍；2例患者的NSE、ProGRP水平较转化前升高至少2倍。4例患者初诊CD56弱阳性（1+），发生SCLC转化后向强阳性（3+）转变；3例患者SCLC转化后病理类型为腺癌与小细胞混合癌。

7例患者开始治疗至活检证实发生SCLC转化的时间间隔为9～96个月，中位转化时间为16个月。转化后患者接受以依托泊苷+顺铂为主的化疗，并联合小分子靶向治疗、放疗、免疫检查点抑制剂等综合治疗。截至随访结束，1例患者生存，6例死亡，转化后患者的无进展生存期（progressionfree survival，PFS）为2～6个月，中位PFS为5个月；6例死亡患者的总生存期（overall survival，OS）为7～27个月，中位OS为11个月，2例免疫检查点抑制剂治疗后未见生存获益，2例化疗联合TKI治疗后也未见生存获益。（表2）

表2 7例肺腺癌转化SCLC患者的临床特征、治疗及预后情况

3 讨论

本研究的7例肺腺癌向SCLC转化患者均发生在EGFR-TKI治疗后，其中6例死亡患者的OS为7～27个月，中位OS为11个月，与既往文献报告基本一致。与原发SCLC相比，转化SCLC患者的预后相对更差，可能是因为绝大部分SCLC转化源自EGFR-TKI耐药的难治转移性恶性肿瘤。研究显示，肺腺癌转化前后

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突变类型保持一致，推断EGFR-TKI治疗后的SCLC与腺癌同源。但一项回顾性研究发现，至少72.7%（8/11）患者免疫组化结果显示，

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基因L858R突变位点只存在于腺癌，而不存在SCLC，表明腺癌组织与小细胞癌可能不是来自相同的细胞克隆。这对同源转化机制假说提出了挑战。基于小样本的回顾性研究，2020年中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）小细胞肺癌诊疗指南推荐，标准SCLC化疗+继续原EGFR-TKI作为转化性SCLC患者的治疗方案（Ⅲ类证据、Ⅲ级推荐）。2例患者接受化疗联合TKI治疗，未见生存获益，表明相关联合治疗的临床疗效需进一步扩大样本量评价。ProGRP、NSE均是诊断SCLC的灵敏度及特异度均较高的生物标志物，本研究结果发现，与初诊相比，部分病例转化后ProGRP、NSE水平成倍增高，表明ProGRP、NSE作为肺腺癌患者EGFR-TKI治疗后SCLC转化情况的预测指标。本研究结果显示，CD56、Ki-67在SCLC转化后亦有向高表达发展的趋势，符合SCLC恶性程度更高的特征，提示SCLC转化患者的预后较差。一项回顾性研究结果显示，广泛进展期SCLC免疫治疗具有更好的疗效和安全性。但本研究中2例SCLC转化后接受免疫检查点抑制剂治疗并未获益，可能与样本量较小有关，有关转化后SCLC患者的免疫治疗需要进一步临床研究。目前，国内外尚无肺腺癌转化为SCLC后治疗方案的前瞻性随机对照研究，一般选择标准的SCLC为主的化疗方案，但该方案是否最佳仍有待进一步研究。

本研究回顾性分析了肺腺癌EGFR-TKI治疗耐药后发生SCLC转化患者的临床病理特征，目前，针对肺腺癌治疗后向SCLC转化的机制尚停留在假说阶段，不同转化方式间是否存在内在联系亦不得而知。肺腺癌发生SCLC转化后多以原发SCLC治疗方案为主，一般治疗初期有效率高，但会很快出现耐药，疗效较经典SCLC差。本研究为小样本回顾性研究，存在较大局限性，随着临床诊疗过程中对特异性指标的重视及多次活检意识的提高、第二代测序技术的广泛应用，可以更早确诊并相应调整方案，对临床实践有重大意义。

创新性介绍目前，针对肺腺癌转化为小细胞肺癌的研究以病例报道居多，总结分析的大样本研究非常少，本文回顾性分析近年来在北京市朝阳区三环肿瘤医院确诊肺腺癌转化为小细胞肺癌患者的临床特征，旨在为诊治实践提供参考，初步探索最佳治疗模式

利益声明本研究无影响其科学性与可信度的经济利益冲突