宫颈癌根治术前介入化疗对手术疗效、肿瘤细胞凋亡、术后生活质量的影响

王斌，张圳妙，全毅，胥琳璟，张月桃，洪苑

（广东省肇庆市第一人民医院妇产科，广东 肇庆526020）

宫颈癌是严重威胁女性健康的疾病。据统计，本病在发展中国家的发病率和死亡率均显著高于发达国家，而我国宫颈癌的新发病例占全球的11.7%，且其发病率和死亡率仍在逐年上升，因此，我国宫颈癌的防治形势仍较为严峻［1-2］。根治性切除术可显著降低早期宫颈癌的复发率，提高5年存活率，是临床首选的治疗措施［3］。然而，部分患者的肿瘤体积大，影响手术切除效果，增加术后复发、转移的风险。相关研究显示，术前新辅助化疗可显著提高宫颈癌手术疗效，且动脉内介入化疗效果优于全身静脉化疗［4］。本研究探讨宫颈癌根治术前介入化疗对手术疗效、肿瘤细胞凋亡、术后生活质量的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年1月至2016年6月我院收治的宫颈癌患者。纳入标准：依据《宫颈癌及癌前病变规范化诊疗指南（试行）》［5］，经病理学诊断，均明确宫颈癌的诊断且国际妇产科联盟（FIGO）2018年分期为Ⅰb期或者Ⅱa期，且肿瘤最大直径≥4 cm；签署知情同意书。排除标准：已经接受化疗或者手术等相关治疗者；卡氏评分低于70分以及存在手术或者化疗禁忌证者；合并其他恶性肿瘤或者肝肾功能衰竭等严重基础疾病者；发现肿瘤远处转移者；合并精神疾病、意识障碍者。本研究经医院伦理委员会批准。共纳入50例宫颈癌患者，随机分为观察组和对照组，各25例。观察组患者年龄31～58岁，平均（45.0±7.0）岁，肿瘤最大径 （5.3±1.6）cm；Ⅰb期14例，Ⅱa期11例；腺癌21例，腺鳞癌2例，鳞癌2例；低分化癌7例，中分化癌9例，高分化癌9例。对照组患者年龄30～55岁，平均（43.3±6.8）岁，肿瘤最大径 （5.4±1.8）cm；Ⅰb期16例，Ⅱa期9例；腺癌20例，腺鳞癌3例，鳞癌2例；低分化癌6例，中分化癌10例，高分化癌9例。2组患者一般资料比较差异无统计学意义，具有可比性（P＞0.05）。

1.2 研究方案 2组患者均接受广泛全子宫切除术+盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫术治疗。术后根据病理结果，对于切缘阳性、淋巴结或者宫旁转移的患者，需要进行术后化疗。对于存在宫颈深部间质浸润、脉管瘤栓者，需要进行术后放疗。观察组术前接受子宫动脉介入化疗栓塞术，对照组未进行。经股动脉穿刺插管进入对侧髂内动脉，造影下确定子宫动脉，将总药量一半的化疗药注入靶血管。退出导管至腹主动脉成袢后，经髂内动脉插入，并将剩余的化疗药注入靶血管。药物方案为：紫杉醇（60 mg／m2）、顺铂（60 mg／m2）。2周后再按照上述方案给予介入化疗1次。3～4周后再行手术治疗。2组其余治疗措施相同。

1.3 观察指标 对比观察组介入化疗前后肿瘤最大径的变化；对比2组患者的手术情况、手术前后血清血管内皮生长因子（VEGF）、术后宫颈组织的肿瘤细胞凋亡相关指标的水平。血清VEGF检测采用ELISA法。肿瘤细胞凋亡相关指标的检测采用免疫组化法，包括天门冬氨酸蛋白水解酶-3（Caspase-3）、天门冬氨酸蛋白水解酶-9（Caspase-9）、肿瘤坏死因子α诱导蛋白-8（TNFAIP8）、过氧化物还原酶-4（Prdx4）。随访3年，术后6个月、12个月采用癌症患者生命质量量表（FACT-G）［6］评价2组患者的生活质量。量表包括生理状况、社会／家庭状况、情感状况、功能状况4个维度，共27个条目，评分范围为0～108分，评分越高，生活质量越好。量表经国内考核，证实具有良好的信度和效度。术后3年，分析2组患者的复发率和存活率。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差表示，采用t检验，手术前后的对比采用配对t检验，计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 观察组介入化疗前后肿瘤最大径的比较 介入化疗后，观察组肿瘤最大径（2.7±1.7）cm，显著小于介入化疗前［最大径（5.3±1.6）cm］（t＝5.599，P＝0.000）。介入化疗前后肿瘤体积变化情况见图1、图2。

图1 宫颈癌介入化疗前的MRI图像

图2 宫颈癌介入化疗后的超声检查图像

2.2 2组患者手术情况的比较 观察组的手术时间、术中出血量、淋巴结转移率均显著低于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 2组患者手术情况的比较

2.3 2组患者血清VEGF的比较 2组患者术前VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D水平比较差异无统计学意义，术后上述指标均低于同组术前（P＜0.01）；观察组术后VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D水平均显著低于对照组（P＜0.01），见表2。

表2 2组患者血清VEGF的比较（x ±s，ng／ml）

2.4 2组患者术后宫颈组织的肿瘤细胞凋亡指标水平的比较 观察组的Caspase-3、Caspase-9水平显著高于对照组，而TNFAIP8、Prdx4水平显著低于对照组（P＜0.01），见表3。

2.5 2组患者术后FACT-G评分的比较 2组患者术后6个月、术后12个月的FACT-G评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表3 2组患者术后宫颈组织的肿瘤细胞凋亡指标水平的比较（x ±s，ng／ml）

表4 2组患者术后FACT-G评分的比较（x±s，分）

2.6 2组患者术后3年肿瘤的复发和存活情况比较 观察组术后3年的肿瘤复发率显著低于对照组（P＜0.05）；术后3年存活率高于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。

表5 2组患者术后3年肿瘤的复发和存活情况对比［n（%）］

3 讨论

一项全国性的调查显示，宫颈癌是我国发病率排名第6，死亡率排名第8的女性恶性肿瘤［7］，因此，如何优化宫颈癌的治疗方案一直是临床研究的重点。手术联合术后化疗、放疗是以往最常用的治疗方案。但是对于肿瘤体积较大、分期较高等手术难以完全切除的病例，上述方案的术后复发率较高，临床疗效并不理想［8］。新辅助化疗是通过术前化疗，以缩小肿瘤体积、清除微转移灶、降低肿瘤分期等，为根治术创造良好的条件，提高手术疗效和降低术后肿瘤转移和复发率，改善患者的预后。

在本研究中，观察组经过介入化疗后，肿瘤最大径显著缩小，这与以往的研究结论［9］一致。新辅助化疗可使肿瘤细胞的活力降低，减少手术种植转移的风险，另外，术前化疗对微转移灶的清除还可进一步降低术后的复发、转移率。同时，相对于静脉化疗，动脉介入化疗可减少全身化疗的不良反应，使药物在肿瘤局部形成较高的浓度，提高杀伤肿瘤的效率［10］。孙雪松等［11］通过动脉介入新辅助化疗治疗晚期宫颈癌，取得14.5%的完全缓解率和85.5%的部分缓解率的治疗效果。在本研究中，观察组患者的手术时间和术中出血量均显著少于对照组，这主要是术前介入化疗与肿瘤萎缩、供血减少有关。临床研究显示，肿瘤直径是影响宫颈癌根治术患者预后的危险因素［12］。通过术前介入化疗使肿瘤萎缩可促进患者术后预后的改善。在本研究中，观察组淋巴结转移率更低，这主要与术前介入化疗对肿瘤细胞的杀伤效果有关。江翠兰等［13］的研究也证实，术前新辅助化疗可降低淋巴结转移率，提高手术切除效果。

恶性肿瘤具有局部浸润和远处转移的特点，单纯的手术切除难以完全清除病灶，容易遗留浸润生长于周围组织或者经淋巴结、血管转移的细胞。新生血管的生成是肿瘤生长和转移的重要机制，术前介入化疗不仅可使肿瘤体积缩小，还可抑制新生血管、淋巴管的生成，进而减少肿瘤细胞经血液、淋巴途径的转移［14-15］。VEGF是促进新生血管、淋巴管生长的重要因子，其中VEGFA与新生血管的生成相关，VEGF-C、VEGF-D与新生淋巴管的生成相关。在本研究中，观察组术后的VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D表达均显著低于对照组，这说明术前介入化疗对VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D表达有显著的抑制作用，这也是介入化疗抑制肿瘤生长、侵袭和转移的重要机制之一。调控肿瘤细胞凋亡是化疗药物抗肿瘤作用的重要机制［16-17］。Caspase-9分子的激活可活化Caspase-3分子，介导肿瘤细胞的凋亡。TNFAIP8、Prdx4均为抗凋亡分子，拮抗促凋亡因子的作用，对肿瘤细胞的凋亡起到抑制作用。朱怡［18］的研究证实，miR-124相对表达量越低的宫颈癌组织，Prdx4、TNFAIP8蛋白含量越高，肿瘤细胞呈现凋亡不足、过度增殖。在本研究中，观察组术后Caspase-3、Caspase-9的表达均显著高于对照组，而TNFAIP8、Prdx4的表达显著低于对照组，这说明术前介入化疗可调节上述因子的表达，促进肿瘤细胞的凋亡。术后随访结果显示，2组患者的FACT-G评分差异无统计学意义，但是观察组术后3年的复发率显著低于对照组。这说明术前介入化疗并不会降低患者的生活质量，但可有效降低患者术后3年的复发率，提高手术疗效。观察组术后3年的存活率高于对照组，但差异无统计学意义，这可能与本研究纳入的病例数量较少有关。

综上所述，宫颈癌术前介入化疗可促进肿瘤细胞凋亡，降低术后复发率，且对患者术后生活质量无明显不良影响。