胸腰椎骨质疏松性骨折治疗后BMD、BGP变化的Meta分析

张浩 王文瑀 王莉梅 班晓静 李贺楠

吉林省一汽总医院，吉林 长春 130011

胸腰椎骨质疏松性骨折多发生于胸椎中段及胸腰椎结合部。其处理方式通常包括控制骨痛和改变活动方式等。对于此类患者的长期治疗中应包括改善低骨密度的药物，通过增加骨量，从而降低患者新发骨折的风险。而镇痛方案的选择中，阿片类药物选择较多。但其发生便秘、镇静和谵妄等副作用的风险较高。复方骨肽具有促进骨的生长和愈合，以及抗炎镇痛的临床功效。本文拟以服用钙尔奇D和注射唑来膦酸钠为对照组，通过评估胸腰椎骨质疏松性骨折治疗后BMD、BGP等指标的变化情况，间接确证其临床疗效和作用机制。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取1989-2020年国内、外公开发表的研究复方骨肽治疗胸腰椎骨质疏松性骨折的RCT文献。

1.2 文献检索策略

以“复方骨肽”“骨折”“骨质疏松”为中文关键词，以“Compound osteopeptide injection”“Thoracolumbar osteoporotic fracture”“Fracture”等为英文关键词，全面检索国内外中英文献数据库，查全国内外已公开发表的RCT研究。

1.3 纳入标准

①原始文献中提及“随机”字样便纳入；②文献中患者被明确诊断为胸腰椎骨质疏松性骨折，患者的基线资料无明显差异；③干预措施中对照组为服用钙尔奇D和注射唑来膦酸钠，治疗组则在基础治疗及对照组的治疗基础上加用或单用复方骨肽；④研究方法类似，结果指标为临床疗效，包括骨密度、血清骨钙素、骨痛强度评分(VRS评分)、轻、中及重度骨痛病例数等。

1.4 排除标准

①综述及细胞、动物实验研究等；②二次发表的文献；③排除治疗组为复方骨肽注射液联合非对照组药物的文献；④排除病例对照研究。

1.5 文献评价方法

文献资料的数据提取及质量评价工作由两位研究者分别各自独立完成，另两位研究者独立复核，纳入的文献均采用Jadad评分法进行质量评价，研究中出现的所有差异由前两位研究人员讨论，后两位研究人员评判而形成共识。

1.6 统计学方法

本研究拟应用Revman 5.3对纳入文献中采集的相应数据信息进行统计处理。其中，计数资料用比数比(OR)，计量资料用加权均数差(WMD)，同时计算95%置信区间(CI)。结合数据资料结果，如纳入文献异质性检验结果P>0.05，则采用固定效应模型(fixed effects model)作Meta分析。如果纳入文献异质性检验结果P≤0.05时，则采用随机效应模型(random effects model)进行Meta分析。

2 结果

2.1 入选文献及质量评价

共检索到29篇已发表的临床研究文献，经过数据资料整理，共有6篇[1-6]符合纳入标准。其中共纳入确诊为胸腰椎骨质疏松性骨折的患者665例，其中复方骨肽治疗组共计344例，对照组共计321例，患者年龄49～82岁。应用Jadad 7分评价各文献均属低质量文献。对照组在基础治疗上口服钙尔奇D，一次一片，一日两次及唑来膦酸钠4～5 mg静点。治疗组在基础治疗之上加用5～10 mL复方骨肽注射液，一日一次静点，文献纳入患者的基线资料无统计学差异。

2.2 两组骨痛强度评分比较

纳入的研究中共有共3篇文献对治疗后的骨痛强度评分做了研究，提取其数据资料并作Meta分析，详见图1。结果显示，复方骨肽治疗后，患者的疼痛强度评分更低。纳入研究的异质性检验结果P<0.05，I2>50%，研究具有异质性，其合并效应量WMD为-1.62(95%CI：-1.94～-1.29)。显著性检验Z=9.69，P<0.00001。综上，治疗组患者的胸腰背痛较对照组有了相对明显的缓解。

图1 两组治疗后疼痛强度评分比较Fig.1 Comparison of pain intensity scores between the two groups after the treatment

2.3 两组血清骨钙素(BGP)比较

该研究纳入的文献中，共2篇文献对血清骨钙素(BGP)的情况做了研究，其BGP数据结果行Meta分析后见图2。由图2可见，治疗组的血清骨钙素(BGP)水平较对照组能够得到明显增高。Meta分析结果显示，研究具有同质性(异质性检验P>0.05，I2<50%)，故采用固定效应模型进行合并分析，WMD为2.01(95%CI：1.44～2.58)。显著性检验Z=6.91，P<0.00001。由此可见，治疗组较对照组，患者的BGP水平有了明显升高，患者机体骨更新率明显加快。

图2 两组治疗后血清骨钙素比较Fig.2 Comparison of serum osteocalcin between the two groups after the treatment

2.4 两组骨密度比较

该研究纳入的文献中，共2篇文献对治疗后的骨密度做了研究，图3的结果显示，治疗组患者接受治疗后，其在一定程度上骨密度有明显增加。纳入的两项研究具有同质性(异质性检验P>0.05，I2<50%)，WMD为0.04(95%CI：0.01～0.07)。显著性检验结果Z=2.40，P=0.02<0.05，可初步认为治疗组患者接受复方骨肽治疗后，能够显著改善骨密度。

图3 两组治疗后骨密度比较Fig.3 Comparison of bone mineral density between the two groups after the treatment

2.5 两组治疗后轻度骨痛病例数比较

该研究纳入的文献中，共有3篇文献对治疗后轻度骨痛病例数做了研究，图4的研究结果显示，治疗组轻度骨痛病例数较对照组更多，但差异并无统计学意义。纳入研究的数据结果异质性检验P<0.05，I2>50%，合并分析采用随机效应模型，合并效应量OR为1.63(95%CI：0.38～6.98)。显著性检验Z=0.66，P=0.51>0.05，故可认为复方骨肽治疗后轻度骨痛患者数与对照组(口服钙尔奇D组)相比无明显差异。

图4 两组治疗后轻度骨痛病例数比较Fig.4 Comparison of the number of cases with mild bone pain between the two groups after the treatment

2.6 两组治疗后中度骨痛病例数比较

该研究纳入的文献中，共3篇文献对治疗后中度骨痛病例数做了研究，图5的Meta分析结果显示，治疗组中度骨痛病例数较对照组更少，且差异有统计学意义。由于异质性检验P>0.05，I2<50%，故合并分析采用固定效应模型，合并效应量OR为0.32(95%CI：0.17～0.58)。显著性检验Z=3.73，P<0.05，故可认为复方骨肽治疗后中度骨痛患者数与对照组(口服钙尔奇D组)相比明显减少。

图5 两组治疗后中度骨痛病例数比较Fig.5 Comparison of the number of cases with moderate bone pain between the two groups after the treatment

图6 两组治疗后重度骨痛病例数比较Fig.6 Comparison of the number of cases with severe bone pain between the two groups after the treatment

2.7 两组治疗后重度骨痛病例数比较

该研究纳入的文献中，共3篇文献对治疗后重度骨痛病例数做了研究，图6的Meta分析结果显示，治疗组重度骨痛病例数较之对照组更少，且差异有统计学意义。这3项研究的异质性检验P>0.05，I2<50%，合并分析采用固定效应模型，其合并效应量OR为0.14(95%CI：0.06～0.32)。显著性检验Z=4.71，P<0.00001，故可认为复方骨肽治疗后重度骨痛患者数与对照组(口服钙尔奇D组)相比明显减少。

3 讨论

3.1 联合用药的疗效评价

由于骨质疏松后，患者脊柱骨量丢失较多，胸腰椎负重节段发生胸腰椎骨质疏松性骨折相对常见[1]，患者的临床表现为胸腰背部骨痛。因此，其运动与神经功能会受到严重影响，生活质量和生命质量均严重下降。

富含骨多肽、氨基酸及有机和无机钙等多种微量元素的复方骨肽，还含有多种骨代谢相关生长因子[7-8]。其中的骨形成蛋白(BMP)能够加快骨折愈合，增加软骨及成骨细胞的含量，并与手术术后感染呈负相关。β-转化生长因子(TGF-β)能够在骨折部位聚集，一方面加快骨折及伤口的愈合，另一方面阻碍破骨细胞的活性，提高BMP的作用[9]。成纤维细胞生长因子(FGF)则通过和TGF-β协同，增强BMP的作用[8，10-11]，从而增加骨钙素的合成。由研究结果可见，患者血清骨钙素、骨密度等均有明显增高，复方骨肽中各成分发挥了积极的作用。同时该药物中还包含蝎毒镇痛肽(SAP)、蝎毒抗炎肽(SPP)等全蝎多肽提取物，与具有一定抗炎活性的BMP联合，通过降低患者发生胸腰椎骨质疏松性骨折后的炎症反应，减轻患者的骨痛感。此外，该药还通过降低血液粘稠度，通过改善骨折端微循环及血管通透性，在改善骨折局部血运的同时促进骨折愈合[12]。并能够有效调控肿瘤坏死因子α(TNF-α)、基质金属蛋白酶抑制剂-1的水平，抑制炎症浸润[13]。多种成分相得益彰，全面促进骨折痊愈。

通过Meta分析的结果可知，复方骨肽通过抗炎，对骨钙吸收与释放的调节，血运改善等多种作用机制的协同，改善骨密度、促进机体骨更新率加快、缓解骨痛。从而间接验证了该药物能够有效地促进骨组织细胞合成与生长，有效促进骨折愈合。

此外，值得说明的是，该研究纳入的文献中有部分对骨碱性磷酸酶做了研究，但由于结果的单位不统一，因此未行进一步的对比研究。且在Meta分析的研究中发现复方骨肽注射液治疗组的轻度骨痛病例数较之对照组更多，但该差异无统计学意义。因此，可初步判定复方骨肽注射液相比对照组并未见更高的轻度骨痛的发生率，而中度和重度骨痛患者人数明显少于对照组。因此可进一步确证胸腰椎骨质疏松性骨折在应用复方骨肽治疗后确有辅助缓解骨痛的积极作用。

3.2 治疗后安全风险评价

纳入的研究中，只有部分文献报道应用复方骨肽注射液治疗后未见严重不良反应，且无明确的发生不良反应的名称及例数报道。但值得一提的是，文献纳入的多为55岁以上的病例，而年龄、有多种基础疾病、用药持续时间较长、有过药物食物过敏史是应用复方骨肽注射液治疗后发生不良反应的高危因素。用药后患者发生寒战、呼吸困难、 四肢无力继而体温升高伴恶心、 呕吐等不良反应的几率较高[14]。由药物成分来看，首先，其中多肽类成分占比更高，其抗原性较强，因此机体产生抗体并诱发迟发型超敏反应的几率较大。文献中可见，患者发生皮肤变态反应，其中全身或局部荨麻疹发生率可能相对占比更高[15]。其次，该复方成分中的蝎毒有呼吸麻痹和兴奋心血管的不良反应，因此应对其蓄积后的潜在毒性风险加以关注[15]。第三，该药物可导致患者体内钙浓度偏高，这与患者关节痛及痛风复发的风险是否相关仍需加以评估[14]。最后，由于钙、磷成分的存在，当使用pH较低的葡萄糖注射液溶解药物时，可能产生更多的不溶微粒[16]，而该文献纳入的研究中，复方骨肽注射液的溶媒的选择均为0.9%的生理盐水。因此，也极大地降低了药物使用不当造成的用药安全风险。

综上，在应用复方骨肽治疗胸腰椎骨质疏松性骨折时，应更加全面地记录和评估其用药安全风险。同时在该药物的临床应用过程中，仍需关注高龄患者、有药物过敏史及复方骨肽注射液的药物浓度等来进一步确保患者的用药安全。