布地奈德联合硫酸沙丁胺醇治疗咳嗽变异性哮喘患儿的效果及预后随访研究

陈 丹，胡浚伟，李红叶

(1 驻马店市中心医院儿内一科，驻马店 463000；2 黄淮学院医学院内儿科教研室，驻马店 463000;3 驻马店市中心医院，驻马店 463000)

咳嗽变异性哮喘为特殊类型哮喘，进展为典型性哮喘的可能性较高，严重影响患儿生长发育[1]。抗感染治疗为咳嗽变异性哮喘的首选疗法，吸入性糖皮质激素的抗过敏及抗炎作用较强，能减轻症状、减少发作频率[2]。糖皮质激素吸入治疗是咳嗽变异性哮喘的一线治疗方案，其中布地奈德吸入气雾剂为推荐用药，可通过多种药理作用减轻过敏反应所致的支气管阻塞[3]。但有研究发现[4]，单用糖皮质激素吸入治疗对部分咳嗽变异性哮喘患儿的效果不甚理想，复发率较高。Carhuamaca-Salvador等[5]研究也显示，在糖皮质激素吸入基础上辅以支气管舒张剂治疗，能提高咳嗽变异性哮喘患儿的疗效。硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂是一种支气管扩张剂，主要作用于支气管平滑肌上的β2肾上腺素能受体。本研究分析了布地奈德联合硫酸沙丁胺醇治疗咳嗽变异性哮喘患儿效果及预后情况。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年6月～2019年11月本院收治的108例咳嗽变异性哮喘患儿作为研究对象。纳入标准：① 符合咳嗽变异性哮喘的诊断标准者[6]：咳嗽反复或持续发作超过1个月，少痰，运动后加重，经长期抗生素治疗无效；气管舒张剂治疗能缓解咳嗽发作；变应原试验阳性、家族过敏史、个人过敏史；支气管激发试验阳性、气道呈高反应性；排除其他因素所致的慢性咳嗽。② 无哮喘病史者。③ 年龄1～10岁者。④ 病程1～3个月者。排除标准：① 近2个月内有上呼吸道感染史者。② 对本研究药物过敏者。

采用随机双盲对照法将入选患儿分为对照组和治疗组，各54例。对照组：女性29例，男性25例；年龄2～10岁，平均年龄(4.68±0.75)岁；病程1～3个月，平均病程(2.05±0.25)个月。治疗组：女性22例，男性32例；年龄1～10岁，平均年龄(4.74±0.65)岁；病程1～3个月，平均病程(2.08±0.21)个月。两组患儿一般资料比较无统计学差异(P>0.05)。本研究在患儿家属知情同意下进行，并通过本院伦理委员会批准(伦理批号：2018-0021)。

1.2 治疗方法

对照组予以布地奈德吸入气雾剂(鲁南贝特制药有限公司，国药准字H20030987，规格：每瓶200揿，每揿含布地奈德0.1 mg)治疗，100～400 μg/d，分成2～4次使用，咳嗽症状减轻后更改为每日1次，持续治疗3个月。治疗组在对照组基础上联合硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂(GlaxoSmithKline Australia Pty Ltd.，国药准字H20150673，规格：每瓶200揿，每揿含沙丁胺醇100 μg)治疗，根据患者病情及症状，按需使用；患儿急性发作期100 μg/次，每日1次。治疗后病情稳定的患儿可考虑停药；观察患儿停药后情况，并定期随访观察。对治疗后无效、频繁发作或复发的患儿，应根据患儿发作频率和强度，参考治疗指南升级治疗或越级治疗。

1.3 观察指标

1.3.1临床疗效

1.3.2咳嗽评分

于治疗前和治疗开始后3个月进行，包括日间及夜间咳嗽评分，总分均为6分。日间咳嗽评分按照咳嗽频率<3次、3～5次、6～10次、>10次分别记为0、1、2、3分。夜间咳嗽评分按照咳嗽程度无、轻微、明显但活动或睡眠未受影响、严重且活动或睡眠受到影响分别记为0、1、2、3分[6]。

1.3.3EOS、IgE水平

于治疗前和治疗开始后3个月采集两组患儿静脉血，用全自动血细胞分析仪检测嗜酸性粒细胞(eosinophil，EOS)计数，用化学发光法检测血清免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)水平。

1.3.4肺功能

于治疗前和治疗开始后3个月，用肺功能仪测定两组第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second，FEV1)、用力肺活量(forced vital capacity，FVC)、FEV1/FVC。

1.3.5不良反应

观察并记录治疗期间两组不良反应发生情况，包括恶心、呕吐、腹泻、头痛等。

原文“V O C s,a Volatile Issue” 载2018年3月28日WBPI-NEWS网站。

1.3.6复发率

随访6个月，患儿咳嗽症状加重、气道呈高反应性为复发。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 临床疗效

治疗组总有效率(96.30%)高于对照组(81.48%)，有统计学差异(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较 n=54，n(%)

2.2 咳嗽评分

治疗前，两组患儿日间及夜间咳嗽评分比较无统计学差异(P>0.05)。治疗后，两组日间及夜间咳嗽评分均低于治疗前，且治疗组低于对照组，有统计学差异(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前和治疗后咳嗽评分比较 分

2.3 EOS、IgE水平

治疗前，两组患儿EOS、IgE水平比较无统计学差异(P>0.05)。治疗后，两组EOS、IgE水平均低于治疗前，且治疗组低于对照组，有统计学差异(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前和治疗后EOS、IgE水平比较

2.4 肺功能

治疗前，两组FEV1、FVC、FEV1/FVC比较无统计学差异(P>0.05)。治疗后，两组FEV1、FVC、FEV1/FVC均高于治疗前，且治疗组高于对照组，有统计学差异(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前和治疗后肺功能比较

2.5 不良反应

两组治疗期间不良反应发生率比较无统计学差异(P>0.05)。见表5。

表5 两组治疗期间不良反应比较 n=54，n(%)

2.6 复发率

随访6个月，治疗组复发率(3.70%)低于对照组(18.51%)，有统计学差异(P<0.05)。

3 讨论

咳嗽变异性哮喘可能导致患儿气道发生不可逆阻塞，近年来其发生率呈上升趋势，典型哮喘的发病率增加[7]。糖皮质激素是咳嗽变异性哮喘的主要治疗手段，可减轻充血，降低毛细血管通透性，抑制组胺、激肽类等炎症介质的释放[8]。布地奈德吸入气雾剂是目前治疗小儿咳嗽变异性哮喘疗效较好且安全性相对较高的糖皮质激素，进入机体后可产生激素受体复合物，并以二聚体形式进入细胞核，影响基因转录及翻译，发挥生物学效应。布地奈德吸入气雾剂可通过抑制炎症因子聚集，减轻基底膜增厚，改善血管通透性，抑制新生血管形成，从而缓解气道炎症和气道高反应性，并可修复受损上皮，促进气道纤毛再生[9]。此外，还可通过空气压缩泵作用促进药物在小气道沉积，直接作用于气道黏膜中的靶细胞，确保药效发挥，且可避免注射或口服激素所致的全身不良反应，易于患儿配合，促进症状缓解，缩短病程[10]。小剂量吸入布地奈德吸入气雾剂也可阻断咳嗽变异性哮喘进展，抑制慢性炎症反应引起气道损伤[11]。但有研究认为[12]，单用布地奈德吸入气雾剂难以有效缓解部分咳嗽变异性哮喘患儿的病情。本研究也发现，少数患儿予以布地奈德吸入气雾剂治疗后病情未得到控制，提示其疗效仍有待进一步提高。

《儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016年版)》中指出[13]，儿童咳嗽变异性哮喘的长期治疗方案中，除常规应用控制治疗药物外，应根据患儿病情按需应用缓解药物，以提高患儿病情控制效果。研究证实[14]，短效β2受体激动剂联合糖皮质激素较单一糖皮质激素吸入治疗更有利于咳嗽变异性哮喘患儿病情的控制。周克亮等[15]研究显示，联合用药对咳嗽变异性哮喘患儿病情缓解有良好作用。硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂经雾化吸入后转变为气溶胶微粒，可在气道内快速扩散，促进支气管扩张和平滑肌舒张，增加纤毛运动频率，有助于呼吸道内痰液的清除[16]。硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂对EOS和肥大细胞有抑制作用，能抑制炎症因子释放，降低咳嗽变异性哮喘的发作频率[17]。此外，还可抑制气道黏膜内致痉物的合成与释放，改善肺部通气及换气功能[18]。布地奈德吸入气雾剂能增强气道对短效β2受体激动剂的敏感性，硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂能提高受体对类固醇的反应，但无抗炎作用，为二者联用提供用药依据。本研究中，治疗组总有效率高于对照组。慢性咳嗽是咳嗽变异性哮喘患儿的主要表现，治疗组日间及夜间咳嗽评分低于对照组，表明布地奈德吸入气雾剂联合硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂在咳嗽变异性哮喘治疗上有一定优势，有利于缓解病情，减轻患者症状。

咳嗽变异性哮喘是由EOS、IgE共同参与的变态反应性炎症反应。EOS为变态反应性疾病的重要细胞，参与气道炎症反应，导致气道收缩，增加呼吸道分泌物，加重气道狭窄[19]。IgE能介导Ⅰ型变态反应，是咳嗽变异性哮喘的常用诊断方式。临床研究证实[20]，咳嗽变异性哮喘患儿EOS和IgE水平均高于正常儿童，且与哮喘呈正相关。本研究中，两组治疗后EOS和IgE水平均低于治疗前，且治疗组低于对照组。提示布地奈德吸入气雾剂和硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂均可降低机体EOS和IgE水平，但联合用药更能有效调节机体EOS和IgE表达，进一步证实了联合用药的效果。肺功能检查对咳嗽变异性哮喘患儿诊断及疗效评价有重要作用。研究证实[21-22]，大部分患儿存在不同程度的肺功能损伤，以小气道功能改变为主。本研究中，治疗组治疗后FEV1、FVC、FEV1/FVC高于对照组，表明联合用药更有利于肺功能的改善。

既往研究表明[23]，咳嗽变异性哮喘儿童的复发率较高。长期中小剂量糖皮质吸入治疗咳嗽变异性哮喘患儿，能有效防止复发，并可降低其进展至典型哮喘的风险[24]。本研究中，治疗组复发率低于对照组，表明联合用药能改善预后，预防复发。此外，两组治疗期间恶心、呕吐、腹泻、头痛等不良反应发生率无统计学差异，且均未经特殊处理，上述症状逐渐缓解。表明联合治疗不会增加患儿不良反应发生风险，安全性较好。

综上所述，布地奈德联合硫酸沙丁胺醇能提高咳嗽变异性哮喘患儿的疗效，减轻咳嗽症状，改善肺功能，降低复发率，且安全性较好。