银甲丹治疗Graves病甲亢近期疗效及对远期复发率的影响

孙心怡，缪鋆鋆，葛静

(南京中医药大学附属医院，江苏 南京 210029)

甲状腺功能亢进(简称甲亢)是因甲状腺激素(TH)分泌过多引起人体代谢亢进和各系统兴奋性增高的疾病[1]。弥漫性甲状腺肿(Graves病)是甲亢中最为常见的一种，约占全部甲亢的80%，主要为弥漫性甲状腺肿伴甲亢或弥漫性毒性甲状腺肿。甲亢的主要治疗方法是抗甲状腺药物(ATD)、放射性碘131和手术治疗。在中国地区首选ATD作为主要治疗方法。ATD无创伤性及放射性，不易造成永久性甲状腺功能减退(简称甲减)，但可引起白细胞减低、肝功能损伤等不良反应。应用ATD治疗疗程长，目前推荐疗程为1～2年[2]，且停药后复发率高。1项系统性回顾与Meta分析显示，ATD治疗后的复发率达52.7%[3]。放射性碘131和手术见效快，但并发症较多，风险较大。中药治疗GD可在调节机体免疫的同时减少西药所致的白细胞减少、肝功能异常等副作用，降低复发率，提高缓解率[4]。本研究通过银甲丹联合西药治疗甲亢，进一步探讨中药在治疗中的优势。

1 临床资料

1.1 一般资料

选取江苏省中医院内分泌科2015年1月至2019年1月门诊及病房收治的诊断Graves病甲亢痰火郁结证患者80例。分组借助SAS统计分析系统，采用区组随机化方法，分为治疗组40例及对照组40例。2组性别构成、平均年龄及甲状腺功能方面均无统计学差异(P>0.05)，具有可比性，详见表1。本研究已通过江苏省中医院伦理委员会审核(伦理号：2014NL-048-03)。

表1 2组患者基线资料比较

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照《中国甲状腺疾病诊治指南：甲状腺功能亢进症》[5]。甲亢诊断标准：①高代谢症状：心悸、乏力、怕热、烦躁失眠、手抖、食欲亢进、大便次数增多或腹泻、女性月经稀少等；②体征：程度不等的甲状腺弥漫性肿大，质地中等，无压痛，甲状腺上下极可触及震颤、闻及血管杂音，或伴突眼，少数病例无甲状腺体征；③血清激素：总三碘甲状腺原氨酸(TT3)、总甲状腺素(TT4)、游离三碘甲腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)水平增高，促甲状腺素(TSH)水平降低(一般<0.01 mU/L)。Graves病诊断标准：①临床甲亢症状和体征；②甲状腺弥漫性肿大(触诊和B超证实)；③血清TSH浓度降低，TH浓度增高；④眼球突出和其他浸润性眼征；⑤胫前黏液性水肿；⑥甲状腺TSH受体抗体(TRAb或TSAb)阳性。以上标准中，前3点为必备条件，后3点为诊断辅助条件。

1.2.2 中医辨证标准 痰火郁结证诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则》(2002年试行版)[6]制定。主症：颈前肿大，目胀，烦躁易怒，手指震颤，口黏口臭，胸胁胀痛。次症：心悸不宁，恶热多汗，多食，少寐多梦，倦怠乏力，口渴多饮。舌象：舌质红，舌苔黄腻，脉弦数。具备主症2项、次症2项或以上者可确诊。

1.3 纳入标准

①符合甲亢及Graves病诊断标准，中医辨证属痰火郁结证；②年龄在15～75周岁之间，有独立行为能力者；③知情同意，志愿受试。

1.4 排除标准

①各种急慢性甲状腺炎；②其他疾病引起的甲状腺肿大或高代谢症候群症状；③甲亢危象倾向者及甲亢危象；④甲状腺极度肿大压迫邻近器官；⑤合并各系统严重原发性及继发性疾病、精神病患者；⑥妊娠期、哺乳期妇女；⑦正在参加其他药物临床研究的患者。

2 方法

2.1 治疗方法

治疗组：口服甲巯咪唑(MMI)(德国默克，10 mg/片)10～30 mg/d或丙基硫氧嘧啶(PTU)(上海朝晖药业，50 mg/片)300～450 mg/d，联合银甲丹(江苏省中医院院内制剂，50 g/瓶，主要成分：金银花、连翘、皂角刺、浙贝母、山慈菇、天花粉、夏枯草、柴胡、薏苡仁、雷公藤、猪苓、黄连)口服3 g，每日2次；待TH接近正常或正常后减少MMI及PTU用量，每2～4周减药1次，至最小维持剂量MMI约为5～10 mg/d，PTU为50～100 mg/d，银甲丹用量不变，观察6个月。对照组：口服MMI 10～30 mg/d或PTU 300～450 mg/d，减药和维持用药同治疗组中的西药治疗，观察6个月。

2.2 观察指标及方法

2.2.1 中医证候积分 参考《中药新药临床研究指导原则》[6]甲亢症状分级量化表，选取主要症状：甲状腺肿、烦躁、震颤、口黏、心悸、多汗、恶热进行计分，按无、轻、中、重程度分别计0、2、4、6分。积分越高表示病情越重。

2.2.2 突眼分级评分 根据1977年美国甲状腺学会Graves眼病的分级标准[7]。0级：无症状和体征；1级：无症状，体征有上眼睑挛缩，斯特尔沃(Stellwag)、冯-格雷费(Von Graefe)征等；2级：有症状和体征，软组织受累；3级：突眼(>18 mm)；4级：眼外肌受累；5级：角膜受累；6级：视力丧失(视神经受累)。

2.2.3 甲状腺相关指标 晨起空腹抽取静脉血，釆用雅培微粒子化学发光法(贝克曼DXI800化学发光仪)检测血清TT3、TT4、FT3、FT4及TSH水平；使用TRAb测试试剂盒，采用电化学发光法(美国罗氏cobas6000电化学发光分析仪)检测TRAb。以上检验指标由江苏省中医院检验科完成。近期疗效观察患者于治疗0、0.5、1、2、4、6个月检测以上指标。远期观察患者停药后2年内有相关症状、体征时同时检测以上指标。

2.2.4 疗效评价标准 疗效判定标准参照《中药新药临床研究指导原则》[6]，①临床控制：症状消失，体质量恢复到发病前状态，脉率正常，心律整齐，甲状腺区未触及震颤及血管杂音，甲状腺肿减轻Ⅰ度以上，突眼征下降1级以上，相关理化检查恢复正常。②显效：主要症状消失，体质量接近发病前状态，脉率正常，心律改善，甲状腺区未触及震颤及血管杂音，甲状腺肿减轻Ⅰ度，突眼征下降1级，相关理化检查基本正常。③有效：症状好转，体质量增加，脉率降低，甲状腺区未触及震颤及血管杂音，相关理化检查有所改善。④无效：症状、体征、相关理化检查均无改善。

2.2.5 复发标准 根据患者停药后2年内的临床症状、体征再发及FT3、FT4水平升高、TSH水平降低确定复发。

2.3 统计学方法

3 结果

3.1 2组患者治疗前后突眼及中医证候积分变化情况比较

结果见表2。

表2 2组患者治疗前后突眼及中医证候积分变化情况比较

3.2 2组患者治疗前后甲状腺相关指标及恢复正常时间比较

结果见表3。

表3 2组患者治疗前后甲状腺相关指标及恢复正常时间比较

3.3 2组临床疗效比较

结果见表4。

表4 2组患者临床疗效比较(n=40)

3.4 2组不良反应比较

治疗组1例、对照组3例出现白细胞减少，治疗组4例、对照组6例出现转氨酶升高，治疗组1例、对照组6例出现皮肤瘙痒，分别予以升白保肝抗过敏治疗，无患者退出治疗。结果见表5。

表5 2组患者不良反应比较

3.5 2组患者停药2年内复发率比较

结果见表6。

表6 2组患者复发率比较

4 讨论

目前研究认为，Graves病是以遗传易感为背景，感染、精神创伤为诱因，体内免疫功能紊乱所致的一种自身免疫性疾病。Graves病的发病与TRAb关系十分密切，TRAb直接作用于甲状腺细胞表面的TSH受体，甲状腺细胞程序性死亡是其主要病理改变。TRAb及TSH均可刺激甲状腺使甲状腺滤泡增生、促进TH的合成和释放。但TSH可受TH负反馈调节，而TRAb不可，故TRAb可使TH水平不断上升，引起一系列高代谢症状。Graves病甲亢在各年龄段均可发生，多发于20～40岁，并且女性较男性易患，男女之比为1∶4～1∶6。由于甲状腺素分泌过多会造成心血管、消化、造血、内分泌等多系统的损害，严重危害人民身体健康。

甲亢可归属中医“瘿病”“瘿气”“瘿瘤”等范畴，病因主要为情志不畅、肝郁气滞，也与饮食、水土失宜及先天禀赋有密切关系。本病病机复杂，阴虚为本，相火妄盛为标，气滞、痰凝、血瘀是本病的基本病理因素[8]。根据病情演变，又可分为前后两期，前期以实为主，由肝郁气滞导致痰凝化热所致[9]。故本研究选取临床常见的痰火郁结证患者为研究对象，予以银甲丹治疗。银甲丹为江苏省中医院院内特色制剂，具有清热泻火、化痰软坚的功效，已申请江苏省药监局批号(苏药制字Z04000572)，方中金银花清热解毒为君药；黄连、连翘、夏枯草清心肝火，天花粉清热泻火解毒，为臣药；茯苓、薏苡仁健脾化痰，猪苓、泽泻清利湿热，皂角刺、浙贝母、牡蛎、山慈菇、雷公藤清热解毒、活血化痰、散结软坚，共为佐药；白芍养阴柔肝，调和肝脾，甘草清热解毒，调和药性，为使药。本研究应用银甲丹治疗Graves病甲亢，观察近期疗效，治疗组总有效率高于对照组，明显改善中医证候积分，缩短甲功恢复正常时间，调节TSH、FT3、FT4、TT3、TT4、TRAb水平，明显优于对照组。在复发率方面，停药后随访2年，治疗组复发率低于对照组。

综上所述，应用银甲丹治疗Graves病甲亢可明显提高疗效，降低复发率，缩短缓解时间，同时亦能改善机体免疫机能以及不适症状，提高患者的生活质量。银甲丹治疗Graves病甲亢能减少西药治疗时产生的不良反应发生率，是一种安全有效的中药制剂，具体机制有待进一步研究。由于甲亢患者发病率高，今后我们可以进一步扩大样本量及延长随访观察时间，加强数据库管理获得更多的临床数据，为甲亢患者的治疗提供更优的方案。