口腔黏膜下纤维性变治疗进展*

李臻明 周晌辉

口腔黏膜下纤维性变或称口腔黏膜下纤维化（oral submucous fibrosis, OSF）是一种慢性进行性并具有癌变倾向的口腔黏膜疾病，与咀嚼槟榔密切相关。OSF 的癌变率近年来呈上升趋势，已达7%～13%[1]。OSF 的发病具有明显的地域特点，好发于我国湖南、台湾、海南等地，以及印度、巴基斯坦等南亚和东南亚国家和地区，并有向欧美蔓延的趋势[2]。中国大陆地区于1985 年在湖南首次报道该疾病。

OSF 的治愈难度大，治疗过程长。因此，结合患者主诉，缓解患者的症状十分重要。本文针对OSF患者病程进展而表现出来的不同症状，如疼痛和烧灼感、张口受限及部分其他主诉，对OSF 的治疗进展作一综述。

1 疼痛与烧灼感

疼痛与烧灼感是早期OSF 患者最先出现的症状。由于其他症状如味觉不良和吞咽困难在早期OSF 患者中表现并不明显，疼痛、烧灼感则成为早期OSF 患者的最常见主诉。

引起疼痛的主要原因包括机械牵拉与局部的慢性炎症反应。长期咀嚼质地较硬或纤维粗大的食物可能损伤口腔黏膜，引发炎症反应，激活免疫细胞分泌 TGF-β、IL-1、IL-6 等细胞因子[2]，引起疼痛。早期OSF 中血管内皮细胞激活后引起的微血管病变，也是引发持续疼痛的重要原因。

1.1 药物治疗

糖皮质激素是最早应用于OSF 治疗的药物之一，具有较强的免疫抑制与抗炎作用。虽然对于改善疼痛、烧灼感效果显著，但是长期应用糖皮质激素会产生骨质疏松、肥胖等副作用,并且糖皮质激素单独用药对分解已积累的纤维组织与改变口内黏膜柔软度效果不明显。除糖皮质激素外，也有其他免疫调节剂应用于OSF 治疗中的报道。

秋水仙碱在近几年的研究中也展示出了在口腔黏膜病治疗中的潜力。秋水仙碱可以破坏微管蛋白，进而下调多种炎症途径，并且对于巨噬细胞活性也有抑制作用。利用秋水仙碱进行的有效治疗首次报道于2013 年，该临床试验中所有患者疼痛症状均明显改善，且33%的患者两周之内症状明显缓解。秋水仙碱也具有一定的抗纤维化作用，对早期及中期OSF 患者还可以一定程度上改善张口情况。但秋水仙碱具有一定的毒性，治疗窗口较窄，在用药时除了应避免药物的不良相互作用以外，还应降低肝肾功能异常患者与老年患者的剂量。

外周血管扩张剂也有着不错的治疗效果。己酮可可碱（pentoxifylline, PTX）是一种具有血液流变学活性的药物，已被应用于术后皮肤瘢痕的治疗[3]。Liu等[4]发现在短期与长期治疗中，PTX 对于减轻烧灼感与改善张口度都有不错的效果。总体来说，PTX应用于早期OSF 作为缓解疼痛的辅助用药是可行的。

天然提取物也可用于早期OSF 的治疗。芦荟凝胶含多种维生素、抗炎物质，还含有独特的葡甘露聚糖、甾醇等物质，具有抗炎、免疫调节与抗氧化等作用。凝胶中所含的水杨酸还有一定的镇痛作用。但经过芦荟治疗的患者张口度改善并不明显，故使用芦荟治疗仅可作为缓解早期OSF 患者疼痛的一种治疗方式。除了芦荟之外，丹参酮[5]、番茄红素[6]等天然提取物也可缓解早期症状。

1.2 物理疗法与手术疗法

高压氧治疗（Hyperbaric Oxygen Therapy,HBOT）是OSF 物理疗法中最具有代表性的一种。高压氧治疗通过高压的机械效应、高氧的生理生化效应与对局部缺氧的逆转效应来缓解疼痛与烧灼感。HBOT已被证实具有抑制成纤维细胞增殖、下调TNF-γ、抑制免疫反应[7]等作用。HBOT 可认为是一种可能的补充疗法，但相关研究还并不深入，需要更多临床病例进行随机与对照研究。

OSF 的手术疗法包括对病损区纤维条索的切除与利用移植物对创面进行修复。早期患者仅有烧灼感，一般使用保守疗法或物理疗法。

2 张口受限

张口受限是OSF 发展过程中最常出现的症状之一，可对患者生活质量产生极大影响。

张口受限的发病机制比较复杂，主要的病理过程包括黏膜下纤维化与肌肉纤维化。纤维化形成的原因主要为胶原纤维形成与分解的失衡而导致的细胞外基质的改变[2]，包括 TGF-β2、SMAD-3 与 MMP1等多种基因已被证实参与这一过程[8]。此外，肌肉纤维化可由炎症、肌纤维周围水肿导致，也可由肌肉过度活动并持续强直引起肌肉损伤而导致[9]。

2.1 药物治疗

透明质酸（hyaluronic acid, HA）是口腔黏膜细胞外基质的重要组成部分。透明质酸酶一方面通过降解HA 基质来溶解纤维团块，帮助恢复细胞外基质的弹性与活动程度，从而缓解张口受限；另一方面还可以使注射部位的结缔组织更为松散，加快皮下注射与输液的扩散，促进药物的吸收，提升其他抗纤维化药物效果。根据Parak 的研究结果，HA 可用于OSF 的治疗

白藜芦醇（resveratrol）是一种天然多酚类黄酮，具有抗氧化，抗炎与抗肿瘤活性，已被证明能够限制肺部、肝脏与肾脏的纤维化。Chang 等[10]证明了白藜芦醇抑制原代纤维化颊黏膜成纤维细胞纤维化基因ZEB1 的表观遗传的调节作用，最终抑制成肌纤维活性。但实验中使用的高浓度白藜芦醇（25μM到100μM）在临床治疗中难以实现，目前白藜芦醇的临床应用还处于开发阶段。目前一些研究正在开发白藜芦醇类似物以提高体内白藜芦醇的吸收效率，进而达到满意的治疗效果。

胶原酶是常用的抗纤维化药物，能在生理温度与pH 条件下特异性水解胶原蛋白而不损伤其他组织。对OSF 患者患处进行胶原酶注射后，相关组织病理学检查显示纤维条索的溶解，患者的张口度也显著改善。

此外，胰腺凝乳蛋白酶也是一种常用的抗纤维化药物，其作用机制为水解酯与肽链的链接，从而对细胞外基质中沉积的纤维蛋白发挥水解作用。

2.2 手术疗法与物理疗法

对于开口度小于20mm 的患者，可以使用外科手术的治疗方法切除患处的纤维条索来治疗黏膜病变并缓解张口受限的症状。手术基本步骤包括对纤维条带的切除、对手术区域覆盖皮瓣、皮片或胶原膜、辅助手术如下颌冠突切除与术后的护理和其他治疗。手术中选择何种组织瓣非常重要；组织瓣根据带蒂与否可分为游离瓣与邻位瓣；邻位瓣又可分为口内与口外瓣。常见的口内瓣有舌瓣与腭部岛状瓣、颊脂垫瓣，常见的口外瓣有鼻唇皮瓣与颞肌瓣（见表1）。游离瓣没有解剖学限制，不受口腔内原发疾病的影响，并且可以提供多样的组织层；但微血管吻合难度大、吻合器价格高昂及潜在的失败可能也限制了游离瓣的使用。目前主要使用的游离瓣有前臂、股前外侧与胸大肌瓣等。

表1 常见组织瓣优缺点

不同的组织瓣各有优劣，Ambereen 等[11]采用了一种新的同时使用了鼻唇瓣与颊脂垫瓣的多瓣移植技术，利用鼻唇瓣重建缺损的前部，将颊脂垫包裹在鼻唇瓣与缺损床之间，并利用颊脂垫填补缺损的最后部。这种夹心皮瓣法也为临床皮瓣的选择提供了一种新思路。

缺乏临床对照试验,随访时间短，手术方法取决于主治医生主观判断是目前研究中存在的不足之处，手术疗法仍需要更为系统严谨的系列临床试验以完善相关的治疗准则。此外，手术的方法虽然能够缓解张口受限，但是没有从根本上解决OSF 的病因，故无法彻底治疗OSF，并且手术产生的新瘢痕会重新诱发张口受限。

HBOT 在治疗黏膜病变与张口受限中表现不错。一方面HBOT 具有抑制成纤维细胞活化，促进其凋亡的作用；另一方面，HBOT 的血管活性作用与对微循环的促进作用有利于其他药物的吸收，并对于一些药物的治疗效果有着相当程度的提高。

开口器疗法很少被报道。由于其操作简单，成本低廉，以及对张口受限的针对性，也可以结合具体情况进行使用，对改善开口度有一定的效果。

除此之外还有一些独特的物理治疗方法，比如紫外线治疗、激光治疗与毫米波治疗，但是并没有确凿的证据证明这些治疗方法的有效性。

3 癌变的预防

OSF 作为一种口腔黏膜潜在恶性疾病，具有癌变的可能。针对OSF 癌变过程，现在已经有了相当多的研究。在口腔黏膜癌变的过程中，最初的不可逆的基因突变与表观遗传学改变比如DKK3 下调对影响 WNT 通路[12]、LncRNA 的表达改变[13]等可导致组织幼稚化与结构紊乱，如果不受限制则会发展为浸润性癌。当然，这并不意味着恶性转化是不可避免的，很多情况下，尤其在停止高危行为之后，病情并不会进展，而且还有消退的可能。由于OSF 恶变的不可预测性，对于其恶变的处理通常根据临床医生的经验选择观察、药物或手术治疗等方法。Lodi等[14]确定了15 种用于口腔黏膜潜在恶性病变常用的药物。其中类维生素A、维生素A 与类胡萝卜素是有效的，而非甾体类抗炎药、绿茶提取物与博来霉素等效果不明显。

Thomson 等[15]总结了 OSF 的恶变预防策略：初级策略针对于一般患者，包括对患者进行教育并消除高危因素，比如指导患者戒槟榔、戒烟、避免酗酒与改善饮食；二级策略针对高危患者，包括病理活检与手术介入；三级策略针对于治疗后患者，包括病情监护与可能的进一步干预。三级预防策略可以降低疾病复发的风险，并最大程度减少并发症。

OSF 患者的治疗应从减少危险因素开始。OSF症状有可能因此缓解，但后续的处理也非常重要。具有高风险的单灶性病变需要活检，必要时进行手术治疗。防止OSF 癌变的挑战在于复发性与多灶性病变，此类情况连续性手术切除效果不佳，需要临床医生严密监视并进行抗肿瘤治疗。

4 其他主诉及临床表现

由于OSF 的病程长，没有特效药，并且存在一定的癌变可能，相当一部分OSF 患者都存在一定程度的恐癌心理。大多数患者的恐癌心理通过医生的指导与心理治疗可以得到改善，但也有一部分患者恐癌心理比较顽固，需要医生的长时间疏导并配合一定的实验室检查来对患者进行疏导。

有时患者也会以口腔黏膜色泽、质地改变为由就诊，主要包括口腔黏膜渐进性出现苍白或者灰色病损，或出现浅白色无光泽不透明的纤维条索样改变[15]。口腔黏膜下的纤维化是导致黏膜色泽改变的主要原因。其组织病理学改变主要为结缔组织、成纤维细胞与胶原纤维明显水肿、血管充血以及上皮的炎性浸润[8]，这些黏膜的病变则会进一步导致患者出现张口受限的临床症状[1]。临床上针对张口受限症状进行的治疗与黏膜色泽改变的治疗本质上是相同的，张口受限也常常被作为OSF 治疗效果的评价标准[16]。

当患者的症状并不单纯，而是由多种症状结合而成的时候，就需要对病情综合考量并联合用药。例如联合使用丹参酮与曲安萘德，利用丹参酮的抗氧化能力与曲安萘德的抗炎、抗过敏能力，针对纤维化进展的不同病理过程来发挥治疗效果[17]。More等[18]对于联合用药进行了相当详细的研究，并提出了分阶段治疗方案。对于早期OSF 以药物治疗为主，主要包括维生素A、皮质类固醇等片剂的使用。对于晚期患者，还需增加地塞米松与透明质酸酶混合制剂、IFN-γ 注射等治疗手段。当出现癌变时，则需要外科介入治疗。进行个性化治疗，为每例病人定制治疗方案，通过不同治疗手段的排列组合来达到最佳的治疗效果，也是目前OSF 治疗的一种方向。

考虑到咀嚼槟榔是导致OSF 的最重要因素，且槟榔导致OSF 的致病过程非常复杂，当患者有咀嚼槟榔史时，单纯针对症状进行治疗往往不能阻遏或减缓病情的发展。这种情况下，纠正患者咀嚼槟榔的习惯就显得非常重要。类似的还有戒除吸烟、饮酒等不良嗜好。因此在治疗OSF 的同时，应该及时劝阻患者戒除不良习惯并保持健康的生活方式。

5 小结

OSF 的发病机制复杂，病程长，易癌变，难治疗。对于OSF 还没有确定的治疗方案，相关的研究也存在样本量太少、随访数据缺如、试验随机性过高、缺乏对照等不足。大部分药物与其他治疗方法可缓解症状，但都难以完全阻止病程的进展。加之有时病人症状并不唯一，单一的治疗手段无法缓解症状，需要考虑联合使用不同治疗手段。总之，进一步研究OSF 治疗方法，有助于提高患者生活质量、降低OSF 癌变可能，具有非常重要的临床意义。