131I 治疗对早期甲状腺乳头状癌女性患者健康相关生存质量的影响

赵敏 张 露月 柏林 温强 赵劼 高识 马庆杰

吉林大学中日联谊医院核医学科，长春 130033

目前对DTC（包括乳头状癌与滤泡状癌）公认的治疗方法包括外科手术、术后的131I 治疗以及后续的甲状腺激素抑制治疗[1]。大多数患者经过上述治疗能获得长期无病生存。健康相关生存质量（health-related quality of life，HRQOL）是一个反映患者对自己身体、心理以及社会功能主观感受的多维概念。在癌症的长期管理过程中，患者的生存质量越来越受到重视[2]，因此，癌症治疗的最终目标不仅仅是提高患者的生存率，同时提高生存质量也显得至关重要。目前关于131I 治疗对甲状腺癌患者生存质量影响的研究较少且结果不一致。有研究结果表明，131I 治疗会降低DTC 患者的生存质量[3]。而实际上131I 治疗与否以及治疗剂量都是依据患者病情而定的，且131I 治疗前后患者的生存质量受很多因素影响，因此，单纯地比较治疗前后患者的生存质量得分或比较治疗者与未治疗者的生存质量得分并不能准确反映131I 治疗对患者生存质量的影响。

欧洲癌症研究与治疗组织（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）开发的生存质量核心量表30（quality of life questionnairecore 30，QLQ-C30）（简称EORTC QLQ-C30）是癌症患者生存质量核心量表，广泛应用于手术或治疗方案的选择以及药物疗效、不良反应、干预因素的评价。我们采用该量表分析甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）患者HRQOL 的基本情况，通过比较分期相同但接受的治疗方法不同的患者在不同时间点的得分来探讨131I 治疗是否会影响PTC 患者的HRQOL。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2015 年6 月至2016 年6 月于吉林大学中日联谊医院接受双侧甲状腺全切的356 例PTC 女性患者（患者组）的临床资料，年龄21～65（41.00±9.64）岁；同期采用简单随机抽样法于吉林大学中日联谊医院体检中心选取400 名与上述患者年龄相匹配[21～65（41.70±9.38）岁]的健康女性体检者作为对照组。患者纳入标准：①甲状腺全切术后病理结果为PTC，且TNM 分期为pT1N1aM0；② 6 个月内没有实验室或影像学证据提示疾病持续或转移；③完整地完成了4 次EORTC QLQ-C30 评分；④年龄＞18 岁。患者排除标准：①任一时间点抗甲状腺球蛋白抗体（TgAb）高于正常水平；②患有需要药物或手术治疗的急性或慢性合并症，如糖尿病、冠心病、严重的肝肾疾病以及精神疾病；③患有其他恶性肿瘤。

根据是否接受131I 治疗将患者分为2 组：131I 治疗组（205 例）和未治疗组（151 例），131I 治疗组患者外科手术后未补充外源性甲状腺激素，131I 治疗约在术后1 个月进行，治疗剂量均为3700 MBq。所有患者或其家属均于治疗前签署了知情同意书。本研究符合《赫尔辛基宣言》的原则。

1.2 EORTC QLQ-C30

EORTC QLQ-C30 包括30 个问题，涵盖了5 个功能领域（身体功能、角色功能、认知功能、情绪功能、社会功能）、9 个症状领域（乏力、恶心或呕吐、疼痛、气短、失眠、食欲下降、便秘、腹泻、经济困难）以及独立的总体生活质量（global quality of life，GQOL）。该表中的问题29、30 分为7 个等级，根据回答的选项分别记为1～7 分；其他问题分为4 个等级：没有、有一点、较多、很多，分别对应1～4 分。功能领域得分的计算公式：SS=[1−（RS−1）/R]×100（SS 为标准化得分，RS 为粗分，R=3），症状领域及GQOL 得分的计算公式：SS=[（RS−1）/R]×100（SS 为标准化得分，RS 为粗分，症状领域计算公式中R=3，GQOL 计算公式中R=6），根据以上公式将各领域得分转换为0～100 分，分析时作为一个独立的变量。功能领域和GQOL 的得分越高代表患者的HRQOL 水平越高，而症状领域的得分越高则代表患者的HRQOL 水平越低。

1.3 分析方法

比较对照组与患者组的一般资料[年龄和体重指数（body mass index，BMI）]、术前及术后6 个月的TSH 和甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）水平、EORTC QLQ-C30 得分。比较131I 治疗组与未治疗组患者的一般资料（年龄和BMI）、术前及术后（1、3、6 个月）的TSH 和Tg 水平、EORTC QLQ-C30得分。

1.4 统计学方法

应用SPSS 19.0 软件进行统计学分析。年龄、BMI 和EORTC QLQ-C30 得分以±s表示，TSH 和Tg 水平以中位数（四分位数间距）表示。组间比较采用Mann-WhitneyU秩和检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者组与对照组的比较

由表1 可知，患者组与对照组的年龄和BMI、术前TSH 和Tg 水平的差异均无统计学意义（均P＞0.05）；患者组术后6 个月的TSH 和Tg 水平均明显低于对照组，且差异均有统计学意义（均P＜0.01）。

由表2 可知，患者组术前GQOL 得分明显低于对照组，除了身体功能以外的其他功能领域的得分均低于对照组，除了疼痛以外的其他症状领域的得分均高于对照组，且差异均有统计学意义（均P＜0.05）；术后6 个月，患者组GQOL 得分与术前相比有明显提升，除了身体功能、认知功能、社会功能以外的其他功能领域的得分均比术前升高，除了乏力、疼痛、气短以外的其他症状领域的得分均比术前降低，且差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

表 1 PTC 患者组与对照组的一般资料、TSH 和Tg 的比较Table 1 Comparison of general data, thyroid-stimulating hormone and thyroglobulin levels between papillary thyroid cacinoma patients and controls

表 2 PTC 患者组术前、术后6 个月与对照组的EORTC QLQC30 得分的比较（±s）Table 2 EORTC QLQ-C30 scores between papillary thyroid cacinoma patients and controls before the operation and at 6 months after the operation ( ±s)

表 2 PTC 患者组术前、术后6 个月与对照组的EORTC QLQC30 得分的比较（±s）Table 2 EORTC QLQ-C30 scores between papillary thyroid cacinoma patients and controls before the operation and at 6 months after the operation ( ±s)

注：a 表示与对照组比较，差异均有统计学意义（Z＝−7.806～−2.236，均P＜0.05）；b 表示与术前比较，差异均有统计学意义（Z＝−5.790～−2.876，均P＜0.05）。PTC 为甲状腺乳头状癌；EORTC QLQ-C30 为欧洲癌症研究与治疗组织开发的生存质量核心量表30

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2.2 131I 治疗组与未治疗组的比较

由表3 可知，131I 治疗组与未治疗组患者的年龄和BMI、术前及术后（3、6 个月）的TSH 和Tg水平的差异均无统计学意义（均P＞0.05），术后1 个月131I 治疗组的TSH 和Tg 水平明显高于未治疗组，且差异均有统计学意义（均P＜0.01）。

由表4 可知，131I 治疗组与未治疗组PTC 患者术前GQOL 得分及其他所有领域的得分的差异均无统计学意义（Z=−0.876～−0.001，均P＞0.05）；术后1 个月，131I 治疗组GQOL 得分低于未治疗组，功能领域的得分均低于未治疗组，除了疼痛、腹泻、经济困难以外的其他症状领域的得分均高于未治疗组，且差异均有统计学意义（均P＜0.05）；术后3 个月，131I 治疗组GQOL 得分仍低于未治疗组，但131I 治疗组功能领域仅有角色功能、情绪功能、社会功能的得分低于未治疗组，症状领域仅有失眠、食欲下降的得分高于未治疗组，且差异均有统计学意义（均P＜0.05）；术后6 个月，131I 治疗组与未治疗组的GQOL 得分及其他所有领域的得分的差异均无统计学意义（Z=−2.550～−0.008，均P＞0.05）。

3 讨论

131I 治疗作为改善PTC 患者预后的重要治疗方法，其是否会影响患者的生存质量仍存在争议。131I 治疗后，由于补充了外源性甲状腺激素，使得患者由于131I 治疗前准备引起的暂时性的甲状腺功能减退（简称甲减）状态得到缓解，这可能会掩盖其他因素对HRQOL 的影响。131I 治疗决策与疾病严重程度及预后高度相关，因此，我们需要选择TNM 分期相同但接受了不同治疗方案的患者作为研究对象。美国甲状腺协会（American ThyroidAssociation，ATA）发表的2015 版甲状腺结节和甲状腺癌临床诊治指南[1]（简称ATA 指南）更新了对TNM 分期为pT1N1aM0 的PTC 患者的治疗决策。2016 年2 月之前，我科沿用2009 版ATA 指南[4]进行治疗决策，所有分期为pT1N1aM0 的患者均接受了131I 治疗；2016 年2 月之后，根据2015 版ATA 指南，此分期的患者选择性地接受了131I 治疗。本研究采用了2015 版与2009 版ATA 指南中131I 治疗决策的变化，使得纳入疾病分期相同却接受了不同治疗方案的患者成为可能，排除了其他可能影响患者HRQOL 的因素，比较同一时间点的2 组同质性患者的EORTC QLQ-C30 得分，从而分析131I 治疗的影响。

表 3 2 组PTC 患者的一般资料、TSH 和Tg 的比较Table 3 Comparison of general data, thyroid-stimulating hormone and thyroglobulin levels between 131I treatment and non-131I treatment papillary thyroid cacinoma patients

首先，我们比较了对照组与患者组的年龄和BMI、术前及术后6 个月的TSH 和Tg 水平、EORTC QLQ-C30 得分，结果表明，术前患者组GQOL 得分及除了身体功能以外的其他功能领域的得分均低于对照组，除了疼痛以外的其他症状领域的得分均高于对照组，且差异均有统计学意义，而患者组的年龄和BMI、TSH 和Tg 水平与对照组的差异均无统计学意义。这说明患者的HRQOL 在被确诊为癌症后就降低了，而并不是在疾病相关指标出现变化或者接受治疗之后，这种改变可能主要源于心理因素。Papadopoulos等[5]发现当患者被诊断为癌症时，最初的反应是恐惧和不确定性，而这会对患者HRQOL 产生负面影响。

术后6 个月，患者组GQOL 得分及除了身体功能、认知功能、社会功能以外的其他功能领域的得分均比术前升高，除了乏力、疼痛、气短以外的其他症状领域的得分均比术前降低，且差异均有统计学意义。此时患者组与对照组的TSH 水平差异明显，似乎提示此时大多数领域未恢复可能与TSH抑制治疗有关。然而，近期的一项关于甲状腺功能水平与生存质量关系的研究结果表明，口服左甲状腺素剂量的轻度增加与患者的乏力及健康状况无关[6]。而且，术后6 个月未恢复的领域以功能领域以及乏力、失眠等容易受精神因素影响的症状领域为主，因此，心理因素可能发挥了重要作用。有研究者发现，患者即使在治疗结束后很久，也会由于担心疾病复发等各种问题而造成生活质量下降[7-8]。

然后，我们比较了131I 治疗组与未治疗组患者的年龄和BMI、术前及术后（1、3、6 个月）的TSH和Tg 水平、EORTC QLQ-C30 得分，结果表明，2 组患者的术前TSH 和Tg 水平、GQOL 得分及其他所有领域得分的差异均无统计学意义。对所有患者来说，他们都是被诊断为PTC，其具体的严重程度及治疗方案还未确定，因此所有患者对疾病的感知及反应应该是相同的。术后1 个月，131I 治疗组GQOL得分及功能领域的得分均低于未治疗组，除了疼痛、腹泻、经济困难以外的其他症状领域的得分均高于未治疗组，且差异均有统计学意义。这与Gamper等[9]和Karapanou 等[10]的研究结果一致，他们认为患者在接受131I 消融治疗的时候生存质量明显降低。得出这样的结果并不意外，因为此时131I 治疗组与未治疗组患者的TSH 水平差异也说明前者正处于甲减状态。一般来说，甲减会导致乏力、反应迟钝、抑郁以及一系列其他的身体和精神症状，而这些会严重降低患者的生存质量[11-12]。一项系统评价研究结果表明，患者在131I 治疗前的甲状腺激素撤退期间HRQOL 下降最明显[13]。此外，需要进一步131I 治疗的患者会认为他们的病情比不需要进一步治疗的患者更严重。有研究结果表明，DTC 患者对自己病情的感知并不是以客观、实际的视角，而是以主观、情绪化的偏见去理解[14]。因此，心理负担或许是此时2 组患者生存质量差异较大的另一个原因。再者，对于未治疗组来说，术后HRQOL一定程度的恢复也加剧了这种差距。

表 4 2 组PTC 患者术前及术后1、3、6 个月的EORTC QLQ-C30 得分的比较（ ±s）Table 4 EORTC QLQ-C30 scores at preoperative period and at 1, 3 and 6 months after the operation between 131I treatment and non-131I treatment papillary thyroid cacinoma patients ( ±s)

表 4 2 组PTC 患者术前及术后1、3、6 个月的EORTC QLQ-C30 得分的比较（ ±s）Table 4 EORTC QLQ-C30 scores at preoperative period and at 1, 3 and 6 months after the operation between 131I treatment and non-131I treatment papillary thyroid cacinoma patients ( ±s)

注：a 表示与131I 治疗组比较，差异均有统计学意义（Z＝−5.512～−0.984，均P＜0.05）。PTC 为甲状腺乳头状癌；EORTC QLQ-C30 为欧洲癌症研究与治疗组织开发的生存质量核心量表30

组别 术前 术后1个月 术后3个月 术后6个月131I治疗组（n=205）总体生活质量 58.94±21.29 50.57±17.72 64.43±32.12 73.86±18.26功能领域身体功能 88.72±9.40 75.42±13.59 87.25±11.04 89.14±9.33角色功能 80.16±14.14 70.16±23.14 77.32±17.93 82.76±15.12情绪功能 74.92±14.52 68.94±16.12 73.54±15.57 77.52±13.29认知功能 82.93±15.38 72.36±18.33 77.56±19.49 81.22±15.99社会功能 85.61±16.22 73.09±22.89 78.86±21.66 83.90±16.98症状领域乏力 23.74±21.48 31.33±19.05 27.53±16.59 17.45±15.64恶心或呕吐 7.16±10.56 9.43±12.23 2.60±6.95 2.28±7.56疼痛 7.89±11.82 18.13±16.15 16.91±16.00 5.93±8.63气短 14.15±17.74 26.01±21.98 21.46±20.69 16.42±17.92失眠 34.63±27.32 33.33±29.08 29.59±26.79 22.93±25.72食欲下降 20.32±20.92 18.70±23.80 17.56±22.94 12.52±20.83便秘 16.26±19.65 22.44±26.66 11.06±19.40 6.83±14.98腹泻 10.24±16.07 5.69±14.17 6.18±14.15 6.83±15.34经济困难 14.96±20.92 21.14±25.46 15.61±20.70 12.03±18.52未治疗组（n=151）总体生活质量 59.33±20.95 55.74±18.82 a 72.68±17.29 a 73.57±18.01功能领域身体功能 89.18±9.51 82.56±15.78 a 88.30±10.55 89.27±9.14角色功能 80.35±14.02 78.48±19.80 a 81.46±17.32 a 83.56±15.03情绪功能 74.50±14.63 75.11±15.61 a 79.86±15.36 a 80.08±12.69认知功能 82.78±15.57 78.92±18.67 a 77.37±19.50 79.80±16.23社会功能 84.33±16.69 79.58±22.22 a 84.16±17.48 a 83.11±17.15症状领域乏力 25.16±22.36 23.99±16.28 a 25.97±16.86 16.78±14.68恶心或呕吐 7.51±10.66 5.52±9.92 a 3.53±6.81 2.32±7.68疼痛 8.17±11.84 17.11±15.69 18.21±15.62 6.40±8.97气短 13.47±18.13 20.09±21.04 a 19.65±21.11 17.44±18.33失眠 34.66±27.99 24.06±27.17 a 21.63±22.76 a 24.72±25.29食欲下降 20.53±21.73 12.14±20.83 a 12.58±20.92 a 12.36±6.40便秘 15.67±19.17 10.17±17.58 a 13.02±16.26 6.40±14.21腹泻 10.60±16.50 5.08±14.22 5.86±12.68 7.06±15.63经济困难 16.11±19.57 13.02±20.29 11.48±17.18 10.60±16.88

术后3 个月，131I 治疗组GQOL 得分仍低于未治疗组，但功能领域仅有角色功能、情绪功能、社会功能的得分仍低于未治疗组，症状领域仅有失眠、食欲下降的得分仍高于未治疗组，且差异均有统计学意义。2 组间得分差异有统计学意义的领域数量减少。131I 治疗组一些领域的恢复，尤其是症状领域，主要归因于外源性甲状腺激素的补充[15]。其他未恢复的领域可能是由心理因素导致的，因为此时2 组患者的TSH 水平的差异已无统计学意义，且131I 治疗的短期不良反应已经基本缓解[4]。

术后6 个月，131I 治疗组与未治疗组GQOL 得分及其他所有领域的得分的差异均无统计学意义。有研究结果表明，不管患者是否患有甲减，其在术后6 个月的生存质量同等程度降低[16]，本研究结果与此相符。

本研究存在一定的局限性。首先，由于本研究需要一组具有同质性的患者来确保有意义的结果，因此纳入的病例只包括特定疾病分期的患者，这似乎限制了研究结果的普适性。但是也有研究结果显示，疾病分期对PTC 患者的生存质量几乎没有影响[9-10]。其次，由于女性甲状腺癌的发病率明显高于男性，并且有研究结果表明女性患者的EORTC QLQ-C30 在很多领域得分对应的HRQOL 都低于男性[9]，因此，性别可能与其他影响因素有交互作用而掩盖了患者真实的生存质量水平，据此，本研究只分析了女性患者的HRQOL。再者，在某些时间点量表完成的不完整或缺失的患者被排除，这可能会对结果造成一定的偏倚。然而，由于因此而排除的患者例数很少，对我们的结果的影响可能不大。最后，本研究只分析了患者术后6 个月的资料，我们将在今后的研究中延长随访时间以获得更多的信息。

综上，PTC 患者的HRQOL 在术前开始降低，术后6 个月有所恢复。131I 治疗不影响早期PTC女性患者术后6 个月及以后的HRQOL。术后6 个月内131I 治疗组患者的HRQOL 低于未治疗组，心理因素可能发挥了重要作用，因此更应加强此时间段对患者的心理护理。

利益冲突本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及任何利益冲突。

作者贡献声明赵敏负责方法的建立、论文的撰写；张露月、柏林负责问卷调查与数据的收集；温强、赵劼、高识负责数据的分析与统计；马庆杰负责研究的设计、论文的审阅。