儿童自身免疫性癫痫脑病预后的研究进展

张凯，卢红茹，孙素真

自身免疫性癫痫脑病（autoimmune epileptic encephalopathy，AEE）是由于自身抗体与大脑正常发育和功能相关的蛋白质结合，从而导致癫痫发作，可同时伴有其他神经功能障碍或精神症状，如认知障碍、运动障碍、自主神经功能障碍等［1］。与自身免疫性癫痫相关的神经元靶点有很多，有针对神经突触的相关蛋白的靶点，如NMDA受体、GABA受体等；有针对髓鞘上的相关蛋白的靶点，如髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein antibodies，MOG）等。作用的靶点不同将会产生不同的临床症状，引起不同的后遗症［2］。对于儿童AEE预后的评估方案主要有改良的Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）和儿童脑功能分类量表（Pediatric Cerebral Performance Category Sxale，PCPC）。通过量表评估提示大多数患儿预后良好，但有研究显示部分患儿存在学习能力下降、认知功能障碍等后遗症，然而在量表中没有明显的体现。因此本文主要从AEE的预后方面进行综述，为临床医师早期随访、识别及预防提供一定的理论基础。

1 抗神经突触相关蛋白脑炎

1.1 抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体脑炎（抗NMDAR脑炎） 抗NMDAR脑炎是最常见的自身免疫性脑炎，2007年DALMAU等［3］在12名患有卵巢畸胎瘤的女性患者中发现并首次报道了抗NMDAR脑炎病例，是现今公认的引起AEE的最常见原因，该病在不同性别、各年龄段均可发病。据统计全世界每10万人中约有0.85人因抗NMDAR脑炎导致AEE，且其中儿童病例占1/3以上［4］。抗NMDAR脑炎临床症状主要有癫痫发作、精神行为异常、认知障碍和语言障碍等，在儿童中主要表现为癫痫发作、行为异常及烦躁易怒等，因此在较小的儿童中常被误诊为神经系统发育障碍［5］。目前诊断抗NMDAR脑炎主要通过临床症状和自身免疫抗体的检测；脑电图通常为局灶性或弥漫性慢波，伴或不伴痫样放电，约有90%的患者会出现δ刷；影像学检查中约1/3的患者MRI有异常，通常表现为T2或flair像上的高信号，主要累及海马、基底神经节和岛叶［6］。但有研究显示上述辅助检查通常与患者的预后无明显关系［7］。

由抗NMDAR脑炎引起AEE的一线治疗方案通常为类固醇激素、免疫球蛋白和血浆置换。经规范的一线治疗后临床症状无明显改善者可使用利妥昔单抗、氨甲蝶呤及环磷酰胺等药物进行二线治疗［8］。根据患者病情不同后期可使用合适的免疫抑制剂进行长期治疗，但长期治疗中免疫抑制剂最佳的持续时间尚不明确。有研究显示在儿童中枢神经系统的自身免疫性疾病中早期使用利妥昔单抗可有效改善患儿的认知［9］。但目前尚无临床研究比较仅用一线治疗和一线治疗联合利妥昔单抗两种治疗方案对儿童AEE预后的影响。

目前评估AEE患儿预后的标准通常为mRS（见表1）和PCPC（见表2）评分。mRS评分≤2分可视为预后良好，即轻度残疾，不能完成所有的日常活动，但日常生活能够自理［10］。PCPC评分1～3级可认为预后良好，即中度脑功能异常或残疾，能独立生活，但存在中度神经系统功能缺陷［11］。根据mRS、PCPC评分，85%的患儿出院时可评为预后良好，但一项回顾性研究结果显示，对AEE患者中的成人和儿童分别通过适应性行为评估系统（ABAS-3）进行评估，发现成人可快速达到正常人水平，而相同时间段内儿童的评分普遍偏低［12］。原因可能为mRS和PCPC多重视神经功能障碍的评估，忽略了对认知和记忆力等的评估。儿童AEE可能会导致认知和记忆力的长期受损，而在早期无法发现，后期认知逐渐影响适应性行为才被发现［13］。在一项回顾性研究中对抗NMDAR脑炎患儿的长期预后进行统计显示，多数患儿会长期伴有认知障碍、学习能力下降、注意力不集中及语言障碍等症状，这些患儿后期的注意力、短期记忆及语言速度等方面的评分均比正常儿童低，而这些患儿在出院前进行mRS和PCPC评估，均为预后良好［14］。一项抗NMDAR脑炎患儿的前瞻性研究，通过对患儿每3个月进行一次神经精神病学量表（Neuropsychiatric Inventory，NPI）或者蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）评估，发现约有97.5%的患儿会在急性发作期出现严重的认知障碍和神经精神症状，通过2年的随访发现，认知功能障碍的患儿比例不断下降，最后仍有7.8%的患儿因认知障碍无法完成学习或者复杂的工作等，与发病之前比较患儿的社会适应能力明显下降，在NPI的12种精神神经症状中，易怒表现的最为普遍和持久［15］。因此对AEE患儿进行早期的认知评估及干预是治疗的必要因素。在国内有一项关于15名抗NMDAR脑炎患儿认知损害的研究显示，通过分别对抗NMDAR脑炎患儿和健康儿童进行MoCA评估，发现抗NMDAR脑炎患儿在记忆、注意、语言及执行功能方面均低于健康儿童，而在临床症状、生活能力及精神情绪方面无明显统计学差异［16］。这再次证实了mRS和PCPC不适于儿童预后的评估，该评估方案不能完整地评估患儿的恢复情况。有前瞻性队列研究显示，在一群发病早期存在癫痫发作、语言障碍、行为异常、认知障碍的患儿中，通过标准的治疗方案治疗后进行随访发现，患儿均可达到评分中的预后良好水平，但超过一半的患儿却遗留了认知障碍、语言障碍和记忆力减退等后遗症，但这些均不能通过mRS和PCPC评估发现［17］。近几年文献中提到抗NMDAR脑炎的一年功能状态评分（The anti-NMDAR Encephalitis One-Year Functional Status score，NEOS），可以预测发病1年时的疾病严重程度和神经功能，该方法是通过回顾132例抗NMDAR脑炎患者1年的详细资料，进行Logistic回归分析而得到的评估患者预后功能恢复状况的评分方案，但该评分方案依然是通过mRS评估1年后患者的神经功能，未将认知、语言及记忆力等包括在内［18］。而儿童正处于人生学习和认知的关键时期，因此能否结合认知、学习能力、语言交流能力等因素为AEE患儿预后设定一套特定的评估标准；能否通过前瞻性研究确定哪些AEE患儿会遗留后遗症；以及能否进行早期干预，这是目前亟待解决的问题。

表1 改良的Rankin量表Table 1 Modified Rankin Scale（mRS）

表2 儿童脑功能分类量表Table 2 Pediatric Cerebral Performance Category Scale

1.2 其他抗神经突触相关蛋白脑炎 近年来AEE的新靶点也在逐渐被发掘，一项对癫痫病专科医院的既往诊断和新近诊断的癫痫患者的统计显示，约有10%的癫痫患者可归类于AEE，在癫痫患者的血清中，11%检测出有一种或多种抗体，其中抗VGKC抗体占5%，抗GlyR抗体占3%，抗GAD抗体和抗NMDAR抗体各占1.7%［19］。新的靶点也在逐渐被发现，如2019年由MANDEL-BREHM等［20］发现的精原细胞瘤相关副肿瘤性脑炎中的抗Kelch样蛋白11（KLHL11）抗体，可表现为癫痫发作、睡眠障碍、认知障碍等中枢神经兴奋的症状。常见的与AEE患儿有关的抗体还有抗GABA脑炎、抗LGI1脑炎、抗AMPA脑炎等。

GABA受体广泛分布于脑和脊髓，抗GABA脑炎主要是针对GABA受体中的α1、β3和γ2亚基的抗体［21］。抗GABA脑炎患者在早期即可出现难治性癫痫，可伴有近事记忆障碍、认知障碍、精神行为异常等，并伴有多灶性皮质-皮质下MRI异常，儿童的抗GABA脑炎主要与中枢神经系统感染相关，而成人的抗GABA脑炎与肿瘤关系密切［22］。一项关于26例抗GABA脑炎患者的回顾性研究显示，儿童更易出现全面性癫痫发作和运动障碍，且经过治疗后儿童更容易遗留记忆力障碍的后遗症［23］。在我国的一项关于28例抗GABA脑炎患者的前瞻性队列研究中，通过对抗GABA脑炎患儿每3个月进行mRS评估，发现短期内的死亡大多是由于严重的感染，长期的死亡多为肿瘤导致，因此对抗GABA脑炎患儿感染及肿瘤的早期诊断及治疗对提高患儿的生存率有重要意义［24］。且有研究报告抗GABA脑炎与热性感染相关癫痫综合征（febrile infection-related epilepsy syndrome，FIRES）有密切的关系，FIRES是影响儿童健康最严重的、不可逆的、AEE中的一种，首发症状为急性发热，数天后开始出现难治性癫痫持续状态。FIRES的后遗症是耐药的癫痫持续状态。目前对于FIRES的病因尚不清楚，但普遍认为与自身免疫相关［25］。抗GABA脑炎通过免疫疗法通常预后良好，但仍有部分患者会遗留严重的永久性神经系统后遗症和脑萎缩等［26］。目前尚无研究表明抗GABA脑炎儿童与成人预后的区别，也无文献报道关于预测抗GABA脑炎未来是否遗留后遗症的相关指标。

抗LGI1脑炎的临床表现多样，但多数患者会出现以面-臂肌张力障碍为主的特异性症状以及癫痫发作，通过治疗癫痫发作恢复较早，但有部分患者会遗留记忆缺失、淡漠及注意力不集中等后遗症，且儿童较成人恢复更慢［27］。Caspr2抗体阳性的自身免疫性脑炎比较罕见，其临床症状主要为边缘性脑炎和莫旺综合征，目前抗Caspr2抗体脑炎主要见于老年人，对于儿童病例和预后的报道暂缺乏。目前关于抗LGI1脑炎、抗Caspr2抗体脑炎和其他抗神经突触相关蛋白脑炎的儿童病例报道相对较少，其治疗、预后和后遗症评估仍有待进一步探究。

2 抗髓鞘上的相关蛋白脑炎

MOG抗体相关的中枢神经系统脱髓鞘病变是最常见的抗髓鞘上的相关蛋白脑炎［28］。其中急性播散性脑脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）是儿童中枢神经系统脱髓鞘病变的主要表现［29］。ADEM为急性或亚急性起病，脑白质大范围损害，伴脑病的多种神经系统症状，ADEM患者病情轻重与炎症脱髓鞘累及部位有关，以急性脑病伴多灶性神经功能障碍为主要临床特征，通常认为大多数ADEM为单相病程，多在感染后发生，临床表现多种多样，病初常有发热、头痛、呕吐等非特异性表现。随着病情进展，患者逐渐出现神经系统症状，如共济失调、锥体束征、脑神经损害、急性偏瘫、惊厥及言语障碍等［30］。MRI主要表现为皮质下脑白质多发性、散在非对称性长T2信号［31］。当前的治疗方法通常为免疫疗法，但是容易复发。研究显示经过规范的免疫治疗，通过mRS和PCPC评估，有57%～89%的患者预后良好，可完全恢复正常，仅有小部分患者会复发或遗留癫痫、视力障碍、头痛等后遗症［32］。但有调查显示约有43%的患儿经过治疗后会存在认知障碍和学习能力下降的问题，且首次发病在5岁以下的患儿更容易出现认知障碍［33］。早在2003年时即有学者通过对ADEM患儿进行结构化神经系统评估、NPI评估及颅脑MRI检查评估预后，发现ADEM患儿即使颅脑MRI正常，但仍有认知缺陷，且大多数患儿可能有持续性认知功能障碍的风险，特别是在视觉空间及视觉运动方面的认知能力较差［34］。这些通过mRS和PCPC均不能进行早期评估。

MOG是一种仅表达于髓鞘和少突胶质细胞膜最外层的糖蛋白，含量极低，MOG的功能目前尚不明确。但有研究显示，MOG抗体阳性的ADEM患儿更容易出现癫痫发作和脑病的症状，且MOG抗体转阴性慢者更容易复发［35］。有30%的MOG抗体阳性的ADEM患儿会在2年内复发，但尚无临床研究探究哪一部分患儿更容易复发。有一项儿童与成人ADEM患者预后的前瞻性队列研究发现，MOG抗体阳性的ADEM患儿出现癫痫发作的概率更大，且容易发展为长期的AEE［36］。一项英国多中心的关于MOG抗体阳性的儿童ADEM患者的研究也证实了这一观点，研究显示约有一半MOG抗体阳性的ADEM患儿发展为长期的AEE［37］。但是通过mRS和PCPC无法评估患儿是否会复发以及出现癫痫发作及认知障碍。儿童处于认知和学习的关键时期，出现认知障碍症状时通常较晚。因此能否通过早期临床症状及辅助检查预判患者的复发风险；能否通过新的评估方法早期评估患儿的认知能力；能否进行早期干预以降低患儿遗留后遗症的风险，这些均是现今需要解决的问题。

3 新发难治性癫痫持续状态（new-onset refractory status epilepticus，NORSE）

NORSE是新近提出来的一种临床表现，而不是一个特异性的诊断，是指在无癫痫病史或其他现存相关神经系统疾病的患者中，首次出现无明显病因的难治性癫痫持续状态。有研究显示约有半数的NORSE患者的病因可能为自身免疫因素，临床研究显示通过免疫治疗对NORSE患者的难治性癫痫持续状态控制效果明显优于传统的抗癫痫药，但是目前对于NORSE患者的免疫治疗方案仍有争议［38］。一项包含130例NORSE患者的研究中显示，约有20%的患者会在医院死亡，但在存活的患者中出院时约有80%的mRS评分为0～3分，但有90%的患者会反复出现癫痫发作［39］。在关于小儿新发难治性癫痫持续状态的回顾性研究中发现，死亡率为3.8%，经过6年的随访，29.1%的患儿有明显的认知障碍，20.0%的患儿会出现学习障碍、记忆力障碍、行为障碍等问题，但这些患儿通过mRS和PCPC评估均在预后良好等级［40］。因此亟需一项早期判断AEE患儿未来出现癫痫发作、认知障碍、学习障碍、记忆障碍等后遗症的风险评估量表。

4 展望

纵观目前AEE治疗方案及预后的研究现状，AEE的预后评估、后遗症的预防和治疗仍是亟需解决的问题。迄今为止，关于儿童AEE的神经发育结局的临床特征及辅助检查结果尚无文献报道。虽然临床研究显示AEE患儿较成人更容易遗留认知功能障碍的后遗症，但是仍无研究表明初次发病年龄段与复发、后遗症的确切关系。未来应该通过多中心的前瞻性观察性研究，以期观察早期临床症状及辅助检查对AEE患儿将来复发及出现后遗症的风险进行早期评估，早期确定可能存在长久认知功能障碍的患儿，以采取及时有效的治疗干预，提高AEE患儿的生活质量。

作者贡献：张凯负责文章的构思与设计、资料收集整理、撰写论文；卢红茹负责英文的修订、资料收集；孙素真进行质量控制及审校，对文章整体负责。

本文无利益冲突。

本文文献检索策略：

本文以“自身免疫相关癫痫、抗神经突触相关蛋白脑炎、抗髓鞘上的相关蛋白脑炎、新发难治性癫痫持续状态、评估方法、认知功能、预后、进展”“Autoimmune epileptic encephalopathy、Anti-synaptic-associated protein encephalitis、Anti-myelin related protein encephalitis、New-onset refractory status epilepticus、Evaluation method、Cognitive function、Prognosis、Review”为中英文关键词，检索中国知网、万方数据知识服务平台、中国生物医学文献数据库、维普中文科技期刊数据库、PubMed。文献纳入标准：自身免疫相关癫痫的临床研究、基础研究及文献研究；文献排除标准：重复报道、质量较差及较陈旧文献。