面部起病的感觉运动神经元病临床特点及治疗分析

马丽芳，刘若凡，唐 璐，马 斌，韩 笑，高 颖，周 莉

面部起病的感觉运动神经元病(Facial onset sensory and motor neuronopathy,FOSMN)即FOSMN综合征，最早由Vucic S等于2006年首次报道4例患者，并描述了该病主要表现为最初以三叉神经分布区域出现感觉异常和麻木，随后累及头皮、颈部、上肢及躯干，同时伴有吞咽困难、构音障碍、肌肉无力、肌肉萎缩、肌束颤动等运动障碍[1]。该病相对罕见，病因及发病机制尚不明确，考虑到可能存在重复报道，目前为止全球内有文献报道的案例仅100例左右，尚无统一的诊断标准及有效的治疗措施。本研究全面检索FOSMN综合征相关的文献报道，合并1例我院收治患者，对其临床特征及治疗进行综合分析，以期为该病的诊断及治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准 纳入FOSMN综合征的相关报道病例及回顾性研究，排除有关FOSMN综合征的综述及实验研究报道。

1.2 文献来源与检索方法 计算机检索PubMed、EMbase、CBM、CNKI、WanFang Date、 Cochrane数据库，检索时限均为建库至2019年12月1日，文种不限，手工检索已纳入文献的参考文献。检索词包括FOSMN、FOSMN syndrome、facial-onset sensory and motor neuronopathy等。

1.3 方法 从各纳入文献的病例及1例于东直门医院住院的FOSMN综合征患者中分别提取性别、发病年龄、病程时间、首发症状、临床表现、辅助检查、治疗药物等资料，应用SPSS 22.0对提取数据进行统计并分析。

2 结 果

2.1 FOSMN综合征1例报告 患者,男性，47岁，因“发作性面部肉跳4 y，进行性言语不清、面部麻木、肌肉萎缩18个月”于2019年10月入院。患者2015年无明显诱因出现发作性左侧口角、双侧眼角肉跳，左侧口角不自主抽动，劳累后加重，无皮肤麻木、灼热、疼痛。18个月前开始自觉口鼻及眼周围皮肤麻木，出现言语含糊不清，偶有饮水呛咳，进食无吞咽困难，仍有发作性双侧口角、眼角肉跳。6个月前出现言语不清、饮水呛咳进行性加重，双侧面部肌肉明显萎缩，咀嚼力弱，右眼闭目困难，自觉行走不稳，踩棉花感，劳累时症状明显，劳累后眼周皮肤麻木。近18个月患者体重下降10 kg。患者高中毕业后从事车辆喷漆工作10余年，无冶游史，否认家族遗传病史。入院查体：心肺腹部查体无异常。神经系统查体主要阳性体征：右侧额纹变浅，右侧Bell征(+)，右侧鼻唇沟变浅，右侧直接、间接角膜反射消失，左侧直接、间接角膜反射减弱，双侧颞肌、咀嚼肌对称性萎缩，双侧面部痛、温、触觉对称存在，构音障碍，语声较低，双侧软腭抬举稍力若，双侧咽反射存在，双侧胸锁乳突肌、斜方肌萎缩，转颈、耸肩稍力弱，舌肌局灶性萎缩，舌肌肌束颤动；双侧三角肌轻度萎缩，四肢近端、远端肌力Ⅴ级，肌张力正常，双侧指鼻试验稍欠稳准，双侧跟膝胫试验稍欠稳准，直线行走困难，双侧轮替试验灵活，闭目难立征(-)，双上肢平举时手部可见姿势性震颤，四肢痛、温、触觉对称存在，四肢位置觉、震动觉对称存在，双侧膝腱反射()，双侧跟腱反射()，病理反射未引出，卧立位血压正常。辅助检查：血、尿、便常规无异常，生化、糖化血红蛋白、凝血、感染(乙肝、丙肝、艾滋病病毒、梅毒)、甲功、全段甲状旁腺激素、血沉、BNP、肿瘤标志物、ANCA、自身抗体谱、类风湿因子、心磷脂抗体、抗O抗体、CRP、促甲状腺激素受体抗体、淋巴细胞亚群检测、叶酸、VitB12、铁蛋白均未见异常。抗PNMA2抗体，抗Amphiphysin抗体，抗Hu抗体，抗Yo抗体，抗Ri抗体，抗CV2抗体均无异常。头部MRI示小脑蚓部体积略小，大枕大池，颈髓MRI未见异常。肌电图：双侧额肌、咬肌神经源性损害；舌肌静息时可见自发电位；双上肢神经源性损害(C6～8水平)；胸锁乳突肌神经源性损害；胸段脊旁肌(T10～T12)静息时未见自发电位；面神经直接反应：眼轮匝肌与口轮匝肌记录，双侧复合肌肉动作电位波幅下降，潜伏期正常；瞬目反射：双侧R1，R2，R2’波形分化欠佳，重复性尚可，潜伏期均延长；重复神经电刺激：刺激面神经，复合肌肉动作电位波幅过低，无法检测；运动神经、感觉神经传导速度及波幅基本正常。排除副肿瘤综合征及肯尼迪病(基因检测)等疾病后，考虑FOSMN综合征可能性大。治疗予维生素B1、腺苷钴胺营养神经，利鲁唑50 mg bid口服2个月，症状无明显改善，入我院后给予参芪扶正注射液250 ml静点 qd×14 d，治疗后自觉咀嚼力弱等无力症状较前有所好转，神经系统体征较前无明显变化。

2.2 纳入文献及研究对象基本特征 共检索到文献46篇，剔除重复文献1篇，排除综述3篇，会议论文及不相关文献12篇，共纳入文献27篇66例患者，合并2019年10月于我院就诊患者1例，共纳入67例。患者发病年龄7～83岁，平均发病年龄(52.6±12.8)岁，中位年龄51.0岁；其中男性42例，平均发病年龄(51.0±12.4)岁，女性25例，平均发病年龄(55.6±13.2)岁，男女比例1.68∶1，男性发病年龄早于女性(P<0.05)(见表1)。病程最短的患者于发病14个月后死亡，病程最长超过20 y。

2.3 首发症状与临床表现 67例患者中，58例以面部或口腔内感觉麻木或感觉异常为首发症状，其中6例同时伴有面部肌肉无力，1例伴有味觉减退，1例伴有双眼干涩，5例表现为面部触觉消失；单独以言语不清为首发症状的患者有5例，单独表现为双眼干涩疼痛者2例；单独以面部肌肉无力、面部肌肉跳动、嗅觉减退为首发症状的患者各有1例(见表2)。

67例患者均在病程早期表现出头面部感觉障碍，在疾病进展过程中92.5%表现为头面部感觉异常；80.6%表现为头面部感觉减退；14.9%出现味觉障碍；25.4%出现上肢或躯干感觉障碍(见表2)。感觉异常多表现为持续性麻木而无疼痛感，部分患者出现疼痛、灼热感，感觉减退中包括痛觉、温度觉、触觉可不同程度减退。部位以单侧或双侧面部、口周、鼻周、口腔等三叉神经支配区域为主，自发病后数月至数年间不等(最短2个月，最长超过10 y)，随病情进展感觉异常或麻木逐渐蔓延至整个头皮，少数患者可向下蔓延至颈部、上肢近、远端和躯干，有个别患者出现下肢感觉障碍。除头面部感觉障碍外，部分患者存在下运动神经元受累表现，53.7%出现面部肌肉无力；56.7%出现面部肌肉萎缩；11.9%存在Bell征；50.7%存在角膜反射异常，提示病变累及三叉神经运动核及面神经核。80.6%存在构音障碍；83.6%出现饮水呛咳或吞咽困难；20.9%存在咽反射异常，提示病变累及舌咽及迷走神经。52.2%出现屈颈无力；67.2%出现上肢无力；47.8%可有颈部或上肢肌肉萎缩，提示病变累及双侧副神经核或颈段脊髓前角。43.3%患者表现出舌肌萎缩；29.9%出现舌肌肌束颤动，提示病变累及舌下神经核。另有7例存在腱反射活跃提示上运动神经元受累(见表2)。总体上，累及的病变部位呈现出自上而下进展分布的特点。

2.4 辅助检查特点 对67例患者的辅助检查统计后发现，共有7例患者血清CK轻度或中度升高，5例患者存在脑脊液蛋白细胞分离现象，个别患者可发现抗核抗体、抗硫脂抗体升高，神经丝轻链(NFL)、抗GD1b抗体、抗GQ1b抗体、抗Ro抗体、抗SGPG-IgG、抗MAG-IgG阳性或升高各1例，其余患者的血清及脑脊液检查均无明显异常。

67例患者的肌电图结果显示，83.6%(n=56)患者有瞬目反射延长或消失；88.1%(n=59)患者表现出急性或慢性进行性失神经改变；55.2%(n=37)患者可有上肢SNAP波幅下降。67例患者的颅脑或颈椎MRI结果显示，17.9%(n=12)患者存在颈髓萎缩；1例存在颈、胸髓萎缩；2例存在脑干萎缩；另有3例患者在MRI上可看到亮舌征。

少数进行尸检或肌肉活检的病理结果显示，4例有受累神经根明显萎缩，神经核团的神经元丢失；3例观察到肌肉神经源性萎缩。6例进行TDP-43检测的患者中，3例经尸检观察到阳性包涵体，其中2例有p62抗体染色阳性；3例未发现TDP-43蛋白。相关基因检测发现存在OPMD基因、杂合D90A-SOD1基因、杂合VCP基因、杂合CHCHD10基因突变各有1例；杂合TARDBP基因2例；1例TARDBP基因、SQSTM1基因均有突变。

2.5 治疗及预后 对67例FOSMN综合征患者治疗措施的统计结果显示，30例接受IVIg治疗，仅1例明确改善，超半数治疗无效；接受甲强龙、泼尼松等糖皮质激素及进行血浆置换患者中，均仅1例有部分改善；仅2例经IVIg加激素序贯治疗有部分改善；2例应用利鲁唑后无明显改善；应用利妥昔单抗、B族维生素等其他药物治疗均无明显疗效(见表3)。部分患者在接受IVIg、糖皮质激素、血浆置换等治疗后病情仍继续进展，并出现体重下降，可因呼吸困难加重需机械通气，或吞咽困难加重需经皮内镜造口术(PEG)提供肠内营养[13]。本研究67例中共死亡16例，病程最短14个月，最长29 y，平均7.7 y，死亡原因包括吸入性肺炎、呼吸衰竭、窒息、肺栓塞等。死亡患者中曾经应用免疫治疗后症状改善共5例，平均病程5.2 y，症状未改善者7例，平均病程9.5 y。

表1 发病年龄及性别

表2 67例FOSMN综合征首发症状、临床表现及体征特点

表3 67例FOSMN综合征不同治疗方案及疗效

3 讨 论

根据FOSMN综合征临床表现的统计结果显示，该病的起病年龄一般在50岁左右，儿童时期起病也有报道，男性多于女性。首发症状以单侧或双侧面部、口鼻周围或口腔内持续性感觉异常或麻木最为常见，部分患者可同时伴有单侧或双侧面部肌肉无力或面部触觉缺失，少数患者可首先表现为言语不清。50%左右的患者有面部肌肉无力、萎缩，出现角膜反射异常，双侧均可发生，提示该病的起始病变部位主要位于脑干三叉神经感觉核及运动核，单侧病变或双侧同时出现病变。随病情进展，超过80%的患者存在构音障碍、饮水呛咳或吞咽困难；50%以上的患者可出现屈颈或上肢肌肉无力，半数左右的患者可有颈部、上肢肌肉或舌肌萎缩；28.4%的患者有舌肌纤颤。多数患者未引出病理反射，无自主神经功能障碍。上述症状和体征综合提示，病变部位由脑桥三叉神经感觉核及运动核开始逐渐向下蔓延可累及面神经核、舌咽及迷走神经核、副神经核、舌下神经核，部分患者可出现颈髓前角病变。

经统计，尚未发现FOSMN综合征发病的明确危险因素，个别患者出现OPMD基因、杂合D90A-SOD1基因、SQSTM1基因、杂合VCP基因、杂合TARDBP基因、杂合CHCHD10基因突变，6例患者存在神经变性疾病家族史，提示该病可能存在家族遗传倾向[14]。多数FOSMN综合征患者实验室检查中生化、凝血功能、甲功、肿瘤标志物、肿瘤相关抗体、免疫相关抗体无明显异常，而1例患者NFL显著升高[4]，为神经变性疾病假说提供支持证据。但大多数患者的神经电生理检查存在异常，83.6%的患者存在瞬目反射单侧或双侧异常；88.1%的患者病变相关肌群有急性或慢性进行性失神经改变；且55.2%的患者有上肢SNAPs波幅下降。少部分患者MRI可见脑干、颈髓或胸髓萎缩。多数尸检及接受肌肉活检的患者可观察到神经元丢失及神经源性损害和萎缩，未发现炎症改变，5例尸检病例中3例在受累神经核团、脊髓运动神经元等部位发现TDP-43阳性包涵体，这为该病属神经系统变性疾病的假说提供部分病理学证据。

目前共有30余例患者接受包括IVIg、糖皮质激素、血浆置换或免疫抑制剂等免疫治疗。仅少数患者对免疫治疗有主观及客观改善或部分症状的暂时性改善，其中个别患者存在自身免疫抗体阳性[15,18]，有待于进一步分析，多数患者经免疫治疗后症状持续进展；16例死亡病例中，部分患者死亡前接受IVIg或糖皮质激素等免疫治疗，但不能有效减缓疾病进展，死亡原因以延髓受累导致吸入性肺炎或呼吸衰竭为主。

综上，FOSMN综合征主要以三叉神经感觉、运动核为病变起始部位，可逐渐累及脑干及延髓后组颅神经核团及脊髓前角，本研究通过分析发现FOSMN综合征多表现为神经源性损害，自身免疫相关检查阳性结果仅有个例，自身免疫介导及炎性反应引起该病的可能性较小，结合部分患者的病理检查结果及突变基因，以及接受免疫治疗无显著改善，提示FOSMN综合征可能为运动神经元病的一种特殊类型，属于神经系统变性疾病的可能性较大。神经电生理检查中瞬目反射异常、神经源性损害及SNAPs波幅下降在各检查中具有标志性。该病目前尚无有效的治疗手段，疾病发展后期以对症支持治疗为主，病变累及延髓引起呼吸衰竭或吸入性肺炎多为该病的直接死亡原因。本研究回顾性研究FOSMN综合征患者的临床特征及治疗，但仍需更大样本量的病例进行病理及发病机制研究并明确其诊断标准，以期发现可以减慢或阻止病程发展的有效治疗手段。