非编码RNA在高血压及高血压肾损伤中的研究进展
2021-05-24黎永祥腾政杰李梦瑶寇雨顺何亚丽申进增伊琳
黎永祥 腾政杰 李梦瑶 寇雨顺 何亚丽 申进增 伊琳
[摘要] 高血压肾损伤是临床常见病,也是高血压的严重并发症,随着高血压患者的增加及日趋年轻化,由此导致的肾脏损伤也在与日俱增,高血压肾损伤在全世界范围内发病率呈上升趋势,严重威胁着人类的健康和生存质量。原发性高血压长期控制不佳,特别是由于恶性高血压的控制失调,引起肾脏血流动力学改变,进而导致肾小球硬化、肾小管萎缩、肾间质纤维化,并逐渐出现肾功能不全的临床表现,即为高血压肾损伤。研究发现,非编码RNA在高血压及高血压肾损伤中存在特异性表达并发挥重要作用,为高血压肾损害的机制研究及靶向治疗提供新思路,本文就高血压肾损伤中的非编码RNA的特异性表达、作用机制、作用靶点的研究进展作出如下综述。
[关键词] 非编码RNA;高血压;高血压肾损伤;研究进展
[中图分类号] R544.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701(2021)10-0187-06
Research progress of non-coding RNA in hypertension and hypertensive renal injury
LI Yongxiang1 TENG Zhengjie2 LI Mengyao1 KOU Yushun1 HE Yali1 SHEN Jinzeng1 YI Lin1
1.School of Integrated Chinese and Western Medicine, Gansu University of Chinese Medicine, Lanzhou 730000, China; 2.Department of Cardiovascular Medicine, Affiliated Hospital of Gansu University of Chinese Medicine, Lanzhou 730000, China
[Abstract] Hypertensive kidney injury is a common clinical disease and a serious complication of hypertension. With the increase in the number of hypertensive patients and the decrease in the age of onset, the kidney injury caused by this is also increasing daily. The incidence of hypertensive kidney injury is increasing worldwide, which seriously threatens human health and quality of life. The long-term poor control of essential hypertension, especially the control disorder due to the malignant hypertension, causes renal hemodynamic changes, which in turn leads to clinical manifestations such as glomerular sclerosis, renal tubular atrophy, renal interstitial fibrosis, and gradual occurrence of renal insufficiency, namely hypertensive kidney injury. Studies have found that non-coding RNA has a specific expression and plays an important role in hypertension and hypertensive kidney injury, which provides new ideas for the mechanism research and targeted therapy of hypertensive renal damage. This article summarizes the research progress of specific expression of non-coding RNA, mechanism of action, and targets of action in hypertensive kidney injury.
[Key words] Non-coding RNA; Hypertension; Hypertensive kidney injury; Research progress
高血壓作为一种“心血管综合征”,是最常见的心血管疾病之一,危害不仅表现为血压升高,更重要的是在高动力状态下对心、脑、肾、血管等靶器官的损害,高血压已经是导致终末期肾病(End stage renal disease,ESRD)的主要原因之一,也是导致人类死亡的常见疾病,严重威胁着人类的健康和生存质量。血压异常波动与心脑血管事件发生密切相关,并且可以导致心、脑、肾等多种靶器官的损害[1],随着我国社会经济的快速发展以及居民生活方式的改变,我国高血压的患病率在快速增长,虽然我国高血压患者的知晓率、治疗率、控制率较于以前有所改善,但是和其他发达国家相比仍然处于较低的水平。虽然由于饮食结构改变导致北方高南方低的差异正在转变,但这种现象仍然存在。大中型城市高血压患病率较高,但农村地区出现高血压患病率增长速度较快的特点。由此所导致的高血压靶器官损伤患者也在日益增加,给患者家庭和社会带来了沉重的负担,其中对于肾脏的损伤中高血压患者一旦出现蛋白尿,病情发展迅速,肾脏损伤后进一步升高血压,血压升高又进一步加重肾脏的损伤,高血压和肾损害关系密切,互为因果,并且互相加重形成恶性循环,患者很快进入ESRD。长期的血压升高可以引起全身中小动脉硬化,小动脉损伤可能是原发性高血压靶器官损伤最早的表现[2],小动脉损伤以肾脏最为明显,导致肾小球硬化,肾小管萎缩,肾间质纤维化。虽然高血压肾损伤的发病机制尚未完全阐明,但仍有许多环境和遗传因素,如食盐、吸烟、铅暴露、血栓性、低出生体重等,代谢综合征和遗传易感性被认为有助于高血压肾硬化的发展[3]。近年来,随着对高血压及高血压肾损害机制的深入研究,发现非编码RNA不仅参与细胞增殖、分化、衰老,而且在高血压及高血压肾损伤的发病机制、影响因素等过程中存在特异性表达并且发挥了重要的作用。
1 miRNA与高血压及高血压肾损伤
1.1 miRNA简述
近几年microRNA(miRNA)在高血压及其靶器官损害中受到越来越多的研究,并且已报道几种miRNA在高血压及其靶器官损害中的作用。人类于1993年在秀丽隐杆线虫首次发现了这种能够调控细胞表达的miRNA,并且由此开始对于非编码RNA的研究[4],miRNAs的独特和保守的生物合成主要包括3个步骤:转录、核内和细胞质内的内核溶解处理,以及并入RNA诱导的沉默复合物(图1)[5]。目前,在超过200种物种中鉴定出超过25 000种miRNA(http://www.mirbase.org),miRNA是最近研究较多的内源性非编码小RNA,多存在于真核生物中[6]。miRNA是小的、高度保守的非编码RNA,大约由22个核苷酸组成,它们在每个细胞的细胞核中合成,然后经历不同的成熟过程,被包含在RNA诱导的沉默复合物中,该复合物阻止mRNA翻译成蛋白质,并且 miRNA可以通过与其靶mRNA的3'非翻译区(UTR)结合来调节基因表达,从而诱导mRNA翻译抑制和降解,在生长发育、生理和病理生理过程中起转录后作用,在基因表达和作为治疗靶标方面有潜在的关键调控作用。然而,人们对miRNA在高血压及其靶器官损伤中的作用了解甚少[7-9]。最近的证据表明miRNA可能調节与癌症相关的基因表达[10]。
1.2 miRNA与高血压
高血压的发生与多种miRNA有关,可能通过导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统失衡、血管内皮功能紊乱(包括内皮依赖性血管舒张因子/收缩因子系统紊乱、NO/NO合成酶系统等)、交感神经系统的激活、血管平滑肌细胞在各种因素刺激下增殖、炎性反应、睡眠呼吸暂停(OSAS)等多种途径来影响血压。研究发现,miR-106b-5p[11]、miR-181a[12]等miRNA均与肾素诱导的高血压有关,miR-181b-5p、miR-155、miR-1、miR-301b、miR-96-5p、miR-16、miR-185 等与血管内皮功能紊乱有关[13],miR-126a-3p与睡眠呼吸暂停(OSAS)导致的高血压有关系[14],miR-3135b和miR-107可能是重度高血压的潜在生物标志物[15]。高血压的发生与多种miRNA有关系,对此机制的研究可以为高血压诊断、治疗及其靶器官损伤提供思路。
1.3 miRNA与高血压肾损伤
虽然miRNA与高血压肾损伤的机制尚不明确,但随着近年来对miRNA的广泛研究,发现不同miRNA可以通过不同生物途径参与高血压对肾脏的损害,肾内肾素-血管紧张素系统(RAS)在血压调节和肾脏疾病发生发展中具有多种病理生理功能,血管紧张素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ,AngⅡ)是RAS的主要生物活性产物,它诱导炎症、肾细胞生长、有丝分裂、凋亡、迁移和分化[16]。Li等[17]研究发现miR-31的缺失导致体外诱导调节性T细胞(Treg细胞;在高血压和靶器官损伤中起重要作用)分化增强,miR-31在AngⅡ诱导的高血压小鼠的主动脉和肾脏中表达增加,证明miR-31可以作为一种新兴的高血压相关免疫抑制的关键转录后调节因子。虽然在高血压肾损伤中多种机制扮演了重要角色,但炎症在这一病理过程中是不可或缺的一部分。Gregory等[18]实验表明miR-129的下调在AngⅡ诱导的肾脏炎症和功能转归中起着显著的作用,GYY4137通过逆转miR-129的表达改善肾功能。Wang等[19]研究结果表明,miR-200、miR-141、miR-429、miR-205、miR-192在高血压性肾病肾组织中的表达均增高,且上调程度与病情严重程度相关,提示这些miRNA可能在高血压肾病的发病机制中起重要作用。相关文献[20]在对高血压肾损害的大鼠的研究中发现,miR-192-5p是肾脏中含量最丰富的microRNA之一,其作用靶基因为ATP1B1(Na+/K+-A-TPase的β1亚单位),Na+/K+-A-TPase驱动肾小管再吸收。肾脏中的miR-192-5p可以通过调控其靶基因ATP1B1防止高血压的发生。总之,近年来越来越多的研究表明miRNA在高血压肾损伤中发挥重要作用。
2 lncRNA与高血压及高血压肾损伤
2.1 lncRNA简述
长链非编码RNA(lncRNA)指长度大于200个核苷酸的RNA分子。lncRNA缺乏编码蛋白质的能力,但在疾病的发生发展中起着关键作用[21]。lncRNA通过与DNA、RNA、蛋白质分子及其组合的相互作用发挥重要作用[22]。lncRNA起初被认为是基因组转录的“噪音”,是RNA聚合酶‖转录的副产物,不具有生物学功能,但在人类转录组中,68%以上的基因被转录到lncRNAs中[23-24]。lncRNA通常较长,具有mRNA样结构,经过剪接,通常在5端有一个7mC的帽子,3端可以带polyA也可以不带polyA的尾巴。分化过程中有动态的表达与不同的剪接方式,具有组织特异性和时空特异性(图2)[5]。不同组织之间的lncRNA表达量不同,同一组织或者器官在不同生长阶段表达量也会不同。根据lncRNA在基因组上相对于蛋白编码基因的位置,lncRNA可以分为五大类:正义链(sense)、反义链(antisense)、双向(bidirectional)、内含子间(intronic)、基因间(intergenic)[25]。尽管迄今为止只有少数功能性lncRNA被很好地描述,但它们已经被证明控制了多水平调节的基因表达途径的各个层面[26]。与广泛研究的miRNA不同,对lncRNA的功能作用知之甚少。然而,近几年的研究表明,lncRNA干扰组织内稳态,并在病理过程中发挥作用,包括在肾脏和心脏中[27]。
2.2 lncRNA与高血压
多项研究表明lncRNA与多种导致高血压形成的原因有关。血管损伤是导致高血压发生的重要原因,而敲除lncRNA AK094457可以减轻由AngⅡ诱导的血管平滑肌细胞(VSMCs)损伤所导致的高血压[28],lncRNA NONRATT011842在高血压VSMCs存在差异表达,并且证实了NONRA TT011842可能与多聚腺苷酸结合蛋白(PABPs)相互作用调节VSMCs的功能[29],lncRNA AK094457被认为是血压和内皮功能的关键调节因子,下调AK094457可显著降低大鼠动脉压,增加内皮细胞PPARγ的活化,抑制血清中血管紧张素Ⅱ和一氧化氮的含量。所以它可以通过抑制PPARγ而增加血管紧张素Ⅱ诱导的高血压和内皮功能障碍[30]。因此,某些lncRNAs的干预或利用可能成为诊断和预防高血压的一种新的生物标志物。
2.3 lncRNA与高血压肾损伤
高血压可以导致多种疾病的发生,包括对血管内皮细胞的损伤,这也是高血压导致肾脏损伤的主要原因[30-33]。Xu等[30]通过敲除大鼠lncRNA AK094457后发现可以减轻血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)引起的血管内皮细胞活力下降。还可缓解eNOS和p-eNOS的下调以及NO释放的减少。可以说明lncRNA AK094457可促进AngⅡ诱导的血管内皮细胞损伤,相反,敲除lncRNA AK094457可以减轻这种损伤。Zhuo等[31]研究发现lncRNA AK094457是SHR中表達最高的lncRNA,说明lncRNA AK094457是血压和内皮功能的关键调节因子,它可以通过抑制PPARγ而增加血管紧张素Ⅱ诱导的高血压和内皮功能障碍。Fang等[33]研究发现lncRNA MRAK048635_P1的降低可能是影响原发性高血压患者血管平滑肌细胞(VMSCs)功能和表型转换而导致血管重塑的重要因素。相关文献[34]研究发现miR-145-5p能抑制SHR-VMSCs增殖,FGF10(含有miR-145-5p的结合位点)促进SHR-VMSCs迁移。lncRNA TUG1和FGF10促进自发性高血压大鼠血管平滑肌细胞β-catenin、Tcf和Lef的表达,而miR145-5p则抑制其表达,生物信息学分析表明,lncRNA TUG1序列含有miR-145-5P结合位点。因此,lncRNA TUG1/miR145-5p/FGF10通过激活Wnt/β-catenin途径促进高血压状态下血管平滑肌细胞的增殖和迁移。Yao等[34]研究也发现lncRNA-XR007793能调节VSMC的增殖和迁移,并参与高血压时的血管重构。原发性高血压血管内皮细胞发生重塑后导致肾脏微血管病变的发生,继而发生肾脏损伤。上诉实验表明多种lncRNA在原发性高血压血管重塑后的肾脏损伤都有关系,具体的作用通路需要进一步研究。
3 环状RNA与高血压及高血压肾损伤
3.1 环状RNA简述
环状RNA(circRNA)不同于传统的线性RNA,circRNA作为非编码RNA的一种,其由前体mRNA产生借助于内部连续的共价封闭循环环化成为环形结构,由于缺乏典型的末端5′端帽和3′聚腺苷酸末端,它们非常稳定,对RNase R和其他外切酶具有抗性,因此,它们的半衰期比线性RNA对应物长(图3)[35-40]。circRNAs包括:(1)主要存在于细胞质中的外显子环状RNA(ecircRNAs);(2)内含子环状RNA(ciRNAs),主要位于细胞核内;(3)外显子内含子环状核糖核酸(EIciRNAs),ecircRNA是最丰富的circRNA类型,占已知circRNA的80%以上[41]。环状RNA可间接调控编码RNA的翻译过程,其通常是直接调节miRNA的表达,通过吸附与其相关的miRNA以竞争性结合的方式发挥其生物学功能,因此也被称为“分子海绵”作用[38]。根据其序列,circRNAs参与不同的生物学功能,包括microRNA海绵活性、选择性剪接或转录的调节、与RNA结合蛋白的相互作用和滚动翻译,是假基因的衍生物[39]。
3.2 环状RNA与高血压肾损伤
circRNA是近几年的研究热点,但在心血管疾病中报道文献较少,机制尚不明确,Lu等[40]在正常小鼠肾脏和高血压肾损害小鼠的肾脏通过RNA测序鉴定至少4900个候选circRNA,并且有124个在正常肾脏和受损肾脏中有差异表达,此外,还鉴定了一种丰富的circRNA,命名为circNr1h4,它来源于Nr1h4基因,在受损的肾脏中显著下调,并且miR-155-5p和脂肪酸还原酶1(Far1)在正常和损伤肾脏中有差异表达,并与circNr1h4相关,沉默circNr1h4或过表达miR-155-5p可显著降低FAR1水平,增加活性氧自由基表明环状RNA在高血压肾损害过程中起重要作用。circNr1h4作为miR-155-5p的竞争内源RNA,对其靶基因Far1的调控。Wu等[41]用circRNA芯片筛选血浆中circRNA的表达谱,用qRT-PCR方法进行验证,发现hsa-circ-0005870可能是一种新的高血压诊断的生物标志物,而hsa-circ-0005870-miRNA-mRNA网络可能是高血压的潜在机制。环状RNA在高血压及高血压肾损伤中表达量存在差异,其分子机制需要更进一步来发掘。
4 总结及展望
高血压肾损伤是临床上的常见病,由高血压导致的终末期肾病是终末期肾病的主要原因之一,在高血压肾损害患者出现蛋白尿之后病情迅速发展,最终导致终末期肾病的发生,但是早期高血压肾损伤存在可逆性,早期诊断、早期治疗可以延缓病情发展。多种长链非编码在早期高血压肾损伤患者肾脏、血液、尿液中存在异常表达,可以作为高血压肾损害早期诊断的生物标志物,做到早期诊断,减少终末期肾病的发生。高血压是发生高血压肾损伤的始动因素,所以在高血压肾损伤的治疗中控制血压是基础与前提,但由于原发性高血压发病机制复杂,很多机制目前尚不明确,随着分子生物学的发展、基因测序水平的提高、高血压及其靶器官损害机制的进一步研究,证明多种生物分子均与原发性高血压及其靶器官损害有关。非编码RNA在高血压肾损伤中的研究仍处于起步阶段,虽然部分非编码RNA对高血压及其靶器官损害的调控已经得到了证实,但是仍然有很多生物分子调控机制不明确,需要我们进一步去探索。
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