乳腺实性乳头状癌22例临床及病理分析

于秋萍　齐亚飞

[摘要] 目的 探討乳腺实性乳头状癌（SPC）的临床病理特征、免疫表型及鉴别诊断。 方法 回顾性分析沈阳二四五医院、中国医科大学附属盛京医院病理科2013年1月至2019年1月的手术病例中22例SPC的临床病理特征、免疫组化标记结果，进行病理分析并复习相关文献。 结果 22例患者均为女性，年龄58～70岁，平均62.4岁，肿物直径2～3.5 cm，平均2.6 cm。组织学特征为瘤细胞圆形、卵圆形，细胞异型性较轻，围绕纤维血管轴心呈放射状、栅栏状分布，排列成实性巢团状。免疫组化结果为22例雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）均强阳性，人类表皮生长因子受体（HER-2）阴性，细胞核增殖指数（Ki67）约2%～10%，平均6.5%，一组肌上皮标记高分子量角蛋白（CK5/6）、P63、钙调节蛋白（Calponin），在巢内瘤细胞22例均阴性，巢外周肌上皮有20例阳性，有2例锯齿状，该处阴性。22例Syn、CgA阳性率为32%～88%，平均65.2%，CgA阳性率为34%～85%，平均60.3%。 结论 SPC是一种特殊类型导管原位癌，较少见，易误诊为非典型增生或普通型低级别导管原位癌，依据巢团外周有无肌上皮，分为原位型及浸润型，常表达神经内分泌标记，临床治疗方案不同，必须诊断明确。

[关键词] 乳腺实性乳头状癌;乳头状病变;临床病理学;免疫表型

[中图分类号] R737.9          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2021）10-0130-04

Clinical and pathological analysis of 22 cases of solid papillary carcinoma of the breast

YU Qiuping1   QI Yafei2

1.Department of Pathology， Shenyang 245 Hospital， Shenyang   110042， China; 2.Department of Pathology， Shengjing Hospital of China Medical University， Shenyang   110004， China

[Abstract] Objective To investigate the clinicopathological characteristics， immunophenotype and differential diagnosis of solid papillary carcinoma of the breast. Methods The clinicopathological characteristics and immunohistochemical marker results of 22 cases of SPC from the Department of Pathology， Shenyang 245 Hospital and Shengjing Hospital of China Medical University from January 2013 to January 2019 were retrospectively analyzed. We performed the pathological analysis and reviewed the relevant literature. Results Among the 22 patients， all were female， aged 58-70 years old， with an average of 62.4 years old， and the diameter of the tumor was 2-3.5 cm， with an average of 2.6cm. The histological characteristics were round and oval tumor cells， mild cell atypia. They were distributed radially and fence-like around the axis of the fibrous vessels， arranged in solid nests. The results of immunohistochemistry showed that 22 cases were strongly positive for estrogen receptor （ER） and progesterone receptor （PR）， negative for human epidermal growth factor receptor（HER-2）. The nuclear proliferation index （Ki67） was about 2%-10%， with an average of 6.5%. Twenty-two cases of intraneural tumor cells were all negative for a group of myoepithelial markers high molecular weight Cytokeratin 5（CK5/6）， P63， and Calponin. However，twenty cases of peripheral myoepithelium of the nest were positive. Two cases were jagged， and the place was negative. The positive rate of Syn and CgA in 22 cases was 32%-88%， with an average of 65.2%， and the positive rate of CgA was 34%-85%，with an average of 60.3%. Conclusion SPC is a special type of ductal carcinoma in situ， which is rare and easy to be misdiagnosed as atypical hyperplasia or ordinary low-grade ductal carcinoma in situ. According to the presence or absence of myoepithelial surrounding the nest， it can be divided into in situ type and invasive type. Neuroendocrine markers are often expressed， and the clinical treatment plan is different， and the diagnosis must be precise.

[Key words] Solid papillary carcinoma of the breast; Papillary lesions;Clinicopathology; Immunophenotype

乳腺实性乳头状癌（Solid papillary carcinoma，SPC）是一种少见的实体型生长的乳腺肿瘤，在乳腺癌中所占比例小于1%。镜下瘤细胞圆形、卵圆形，细胞异型性较轻，围绕纤维血管轴心呈放射状、栅栏状分布，排列成实性巢团状。从细胞形态和排列上，都具有神经内分泌肿瘤的特征，但又不相同。经查阅文献，乳腺实性乳头状癌最早是在1995年第一次由病理学家[关键词]肝;恶性PEComa;组织学Maluf等[1]做出该病的报道，在2012版的《WH0-乳腺肿瘤》这本书中，将“乳腺实性乳头状癌”作为一种单独的、特殊的乳头状病变进行分类。本文收集22例SPC，通过分析SPC的临床病理特征、免疫组化标记结果，并复习相关文献，探讨其临床病理特点、鉴别诊断及预后，提高对该病的认识，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集22例沈阳二四五医院、中国医科大学附属盛京医院病理科2013年1月至2019年1月均经过彩色超声检查、手术切除、最终病理镜下及免疫组化结果证实为SPC的病例。22例均女性，年龄58～70岁，平均62.4岁，有18例（81.8%）自行发现乳腺肿物为首发症状，最常见，其次是体检时发现的有4例（18.2%），入院后均行彩色超声检查，肿物直径18～40 mm，平均26.4 mm，有18例（81.8%）超声提示乳腺可疑恶性肿瘤，4例（18.2%）提示乳腺占位性病变，性质待定。彩色超声多普勒检查中SPC的平均大小较导管内乳头状瘤大[2]。22例均由2名高年资病理医生复查阅片。纳入标准：观察镜下形态和免疫组化表型特点均符合SPC诊断标准[3]的为确诊病例。排除标准：镜下形态和免疫组化表达不全符合的列为排除标准。

1.2 方法

1.2.1 临床检查方法  观察22例患者性别、年龄、首发症状。

1.2.2 影像学检查方法  观察22例肿块部位、大小、形态、边缘是否光整、实性或伴液区、内部回声是否均匀、后方回声是否增强[4]、血供情况。

1.2.3 病理检查方法  22例确诊为乳腺SPC的病理标本，均经病理医师大体检查，并详细记录肿块数目、部位、大小、色泽、形状、质地、边界和其他表面特征以及切面情况等[5]，取材后的标本，均经10%中性福尔马林溶液固定，常规组织脱水、石蜡包埋、常规切片，染色和免疫组化标记，所用抗体包括ER、PR、HER-2、CK5/6、P63、Calponin、Syn、CgA、Ki67，抗体均购于福建迈新公司。免疫组化采用SP法，高压修复抗原15 min，DAB显色3～5 min，手工HE染色，显微镜下观察，选取正常乳腺组织及结直肠神经内分泌肿瘤作阳性对照。

2 结果

2.1 临床检查

22例均女性，年龄58～70岁，平均62.4岁，有18例（81.8%）自行发现乳腺肿物为首发症状，最常见，其次是体检时发现的有4例（18.2%）。

2.2 影像学检查

22例SPC中18例为周围型，4例为中央型;肿物最大径长径18～40 mm，平均26.4 mm;20例边缘不光整，2例边缘光整;13例为伴液性区的实性肿块，9例不伴液性区的实性肿块;20例回声不均匀，2例较均匀;16例后方回声增强，6例无改变;18例内部血供较丰富，4例血流分布为混合型。

2.3 病理检查

2.3.1 大体检查  22例肿物直径2.0～3.5 cm，平均2.6 cm，与周围乳腺组织界限较清楚，切面实性，灰白灰红，质较软，有2例肿物局部可见多个小囊腔、蜂窝状。见表1。

2.3.2 镜下特点  低倍镜见界限清楚的实性结节状细胞巢（图1A），被纤维间质分隔（图1B），中央有纤维血管轴心，其周围的肿瘤细胞多层，呈栅栏状排列，形成假菊形团样结构。细胞增生方式类似普通型增生，流水样排列，可见细胞外黏液（图1C）。高倍镜见瘤细胞形态一较致，圆形、卵圆形、浆细胞样或梭形，仅轻微增大，胞浆丰富嗜酸性颗粒样，有神經内分泌细胞特征。可见细胞内黏液，呈空泡或印戒样，少数细胞核增大明显，染色质颗粒状，细腻，核仁较小，核分裂易见。乳头内均无肌上皮，结节周围有肌上皮细胞，其中1例外周锯齿状（图1D），无肌上皮。

A：富于细胞的巢团结节状分布，见纤维血管轴心（40×）;B：纤维分隔结节（200×）;C：肿瘤细胞呈流水样排列，可见细胞外黏液，轻-中级别核异型（400×）;D：局灶细胞巢外周锯齿状（10×）

2.3.3 免疫组化结果  22例中ER、PR均强阳性，HER-2阴性，Ki67增殖指数约2%～10%，平均6.5%;肌上皮标记CK5/6、P63、Calponin在巢内瘤细胞阴性，20例巢外周肌上皮阳性。另外2例局灶见巢团外周锯齿状，该处肌上皮均阴性。Syn细胞浆阳性（图2A），CgA细胞浆阳性（图2B）。

本文22例Syn平均阳性率约65.2%，CgA平均阳性率约60.3%。2015年的一篇文献指出Syn和CgA同时阳性的比例要比其中某一种抗体表达高。

3 讨论

SPC在WHO（2012）乳腺肿瘤分类中作为乳头状病变中的特殊类型进行分类，患者多为绝经后老年女性，中位年龄70岁，由于该肿瘤肉眼观察，境界较清楚，质较软，超声检查提示SPC的平均大小较导管内乳头状瘤大[6]，血流灌注顺序与导管内原位癌的灌注顺序类似[7]，本文22例符合上述特点。

镜下组织学特点是界限清楚的实性结节状细胞巢，细胞异型性又较轻，在乳腺癌中，此类型较少见，缺少经验的病理医生容易将其误诊为普通型增生，本组通过分析SPC的临床病理特征、免疫组化标记结果，探讨其临床病理特点、鉴别诊断及预后，旨在提高对该病的认识。

SPC的病理标准：由丰富的细胞构成膨胀性的巢团，结节状分布，细胞轻度异型性，周围肌上皮细胞常不明显，根据巢团边缘光滑或锯齿状分为原位型和浸润型;SPC免疫表型为ER、PR均应细胞核阳性，HER-2应细胞膜阴性（0或1+判读为阴性），大部分病例神经内分泌标记Syn、CgA阳性，Syn比CgA阳性率略高、着色更强，Syn阳性率为34.8%～100%，CgA阳性率为33.3%～90%，原位型和浸润型之间神经内分泌指标阳性表达率比较，差异无统计学意义（P>0.05）[8]。

组织学表现为多个实性大巢团膨胀性生长，被纤维间质分隔，中央有纤维血管轴心，其周围的肿瘤细胞多层，呈栅栏状排列，形成假菊形团样结构。细胞增生方式类似流水样排列，和普通型增生相似。高倍镜见瘤细胞形态较一致，卵圆形或梭形，仅轻微增大，胞浆丰富嗜酸性颗粒样，常见细胞内和细胞外黏液，上皮腔隙内或间质内有黏液湖。部分细胞内有黏液，呈空泡或印戒样，少数细胞核增大明显，染色质颗粒状，细腻，核仁较小，核分裂易见。乳头内无肌上皮，结节周围有或无肌上皮细胞。免疫表型：瘤细胞ER、PR弥漫阳性，HER-2阴性，Ki67指数较低，文献中，统计了219例中国人乳腺SPC，Ki67指数为5.8%～11%，本组22例Ki67平均值为6.5%，在该范围内。

WHO（2012）乳腺肿瘤分类将SPC分为原位型和伴浸润型两种，两者的区别主要看形态学改变，肌上皮的作用不重要，不能仅凭导管周围肌上皮细胞的缺失而诊断为浸润癌，应根据形态学和两种以上的肌上皮细胞免疫标记做出综合判断。2016年，病理学家Jorns提出外周肌上皮的阳性表达，不再是诊断原位癌的可靠依据。要更关注癌组织的排列分布，见到巢团状、推挤式、膨胀性的癌组织时，要看外周是否光滑规整，如果是光滑规整的，加上免疫组化染肌上皮（不管结果是否为阳性），又没有见到间质中明确的浸润灶时，此时应该诊断为乳腺实性乳头状癌（原位型）。当遇到癌组织的形状为巢团外周不光滑、不规则，齒状，没有阳性肌上皮，加之癌组织周围有促纤维增生，应诊断为乳腺实性乳头状癌伴浸润。SPC病例中肌上皮细胞核间距增加、数目减少，p63、CKl4在SPC肌上皮染色中的效果较好[9]。另有些病理学者研究，找出新的浸润证据，研究基膜和纤维囊是否连续完整，如果通过特染证实，癌巢的外周有连续并完整的纤维囊或基膜，即使免疫组化染肌上皮结果是缺失的，也不能诊断为浸润，应诊断为原位癌，还要仔细寻找，有无合并的除外SPC的其他类型的浸润性癌。作为病理医生，必须要把原位型和浸润型报告出来，因为这两种不同类型，对临床下一步处理和治疗方式不同，如果是单纯的乳腺实性乳头状癌，原位型，恶性度低、预后好，与乳腺低级别导管原位癌相似，可采用局部手术切除加上术后随访，不用化疗，不用行乳腺癌根治性手术[10]，也可以根据免疫组化结果，适当给予内分泌治疗[11]。如果遇到SPC合并普通类型的浸润性癌成分时，依照浸润性癌的分级、分期决定预后。有些病例不典型，难以辨别是否浸润时，将其归为原位癌。因此，对于实性乳头状癌，应该充分取材，防止漏诊伴发的浸润性癌。

3.1 研究进展

乳腺实性乳头状癌（SPC）可以与一些类型的浸润癌同时发生，参考文章中提到过的有：例如浸润性黏液癌、浸润性癌（非特殊型）、小管癌、某些神经内分泌肿瘤、小叶癌等，最常见的是浸润性黏液癌，部分文献指出SPC与B型黏液癌有关，但未进一步研究。有文章报道，有15例的乳腺实性乳头状癌伴浸润癌，二者的瘤细胞形态基本相同，这些病例中，浸润癌为神经内分泌癌的较多见，但是，乳腺实性乳头状癌和乳腺神经内分泌肿瘤并不相同，只是目前认为SPC也可能是神经内分泌癌的癌前病变[12]。

3.2 鉴别诊断

①导管内乳头状瘤伴普通型导管上皮增生。二者都有乳头状结构，但SPC瘤细胞较一致，纤维血管轴心周围细胞呈栅栏状、放射状排列，常伴有细胞内外黏液。②非典型增生或普通型低级别导管原位癌。SPC细胞巢内纤维血管轴心周围细胞呈栅栏状、放射状排列，常伴有细胞内外黏液，巢内少有粉刺样坏死。③包裹性乳头状癌：包裹性乳头状癌镜下，可见其周围有一层厚的纤维包膜包裹，纤维包膜内壁无肌上皮细胞.且肿瘤细胞无神经内分泌分化[13];④导管内乳头状癌：瘤细胞实性或筛状，无神经内分泌分化，导管周围肌上皮P63阳性[14]。⑤腺样囊性癌，较罕见，呈筛孔状结构，基底细胞表达P63，有促纤维结缔组织增生反应，浸润性生长[15-18]。

综上所述，乳腺实性乳头状癌是一种发生在绝经后老年女性的一种少见的乳腺癌类型，低倍镜瘤细胞排列呈实性巢团状，结节状分布，高倍镜见细胞异型性轻微，细胞内外均可见到黏液分泌，有较特异的免疫表型，常表达神经内分泌标记。如不伴浸润成分，预后较好，较少发生腋窝淋巴结转移，如伴浸润成分，分期及预后依据浸润性癌成分，需要充分取材除外浸润成分。因此，充分了解乳腺实性乳头状癌的诊断，对治疗该疾病有着重要意义，SPC的分子病理特征尚不明确，还有待于进一步研究。

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（收稿日期：2020-11-07）