4例糖尿病肾脏病伴膜性肾病的临床病理及预后分析＊

周 越 张 帆 罗 琼 侯 霜

北京大学深圳医院肾内科 (广东 深圳 518036)

糖尿病所致肾衰竭已经逐渐上升为临床上透析的主要原因，对个人生活及国家医疗卫生开支影响巨大。糖尿病肾脏病(diabetic kidney disease，DKD)发病率逐年增高，病情进展快，临床主要评估指标为蛋白尿及血肌酐，与肾脏预后相关，但存在不一致性，考虑与合并其它病理类型有关[1]。肾活检为肾脏病变评估的“金标准”，近年来发现DKD可合并多种非糖肾脏病变(nondiabetic kidney disease，NDKD)，如IgA肾病、膜性肾病(membranous nephropathy，MN)、局灶节段性肾小球硬化、微小病变等，预后与DKD不同[1-2]。

对于原发性肾病综合征，MN在中老年群体中发病率较高，依据临床白蛋白及尿蛋白指标，MN可分为高、中、低危三种[3]，对不同风险等级进行相应的保守或积极治疗，有较多患者可达到部分或完全缓解，对延缓肾病的进展有很大帮助[4]，且高危MN患者血栓风险高，及时识别该类患者，积极抗凝治疗，可降低血栓疾病风险。糖尿病可引起继发性肾病综合征，除DKD以外，合并MN的患者，其临床及病理表现与原发MN有相似与区别。本研究拟通过回顾性研究我院2型糖尿病行肾活检且合并MN的患者，分析其临床与病理特点及预后情况。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2013年1月至2020年3月于北京大学深圳医院肾内科行肾穿刺活检的T2DM，病理诊断为DKD，且合并MN患者共4例，对其临床病理资料及预后进行分析。排除标准：光镜下肾小球＜5个，1型糖尿病，伴ANCA，伴NDKD(ⅠgA，MPGN，C3)。本研究经医院伦理委员会审核通过，研究对象均签署肾穿刺知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料 通过肾活检当次的医疗记录收集，包括糖尿病病程、体重指数、血压、血红蛋白、24h尿蛋白、生化指标、乙肝、免疫、M蛋白；并发症如血栓、感染、急性肾损伤(AKI)；用药如肾素血管紧张素醛固酮系统抑制剂(RASI)、他汀、激素、环磷酰胺(CTX)。

1.2.2 肾脏病理资料 光镜[包括苏木素-伊红染色(HE)，PAS染色(PAS)，马松三色染色(Masson)，六胺银染色(PASM)]、免疫荧光及电镜。DKD依据2010年国际肾脏病理学会DKD病理分型标准[5]，分别对肾小球及小管间质评分，肾小球评分依次Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ级。MN光镜可见基底膜不规则增厚，免疫荧光见ⅠgG及C3在肾小球毛细血管袢呈颗粒样沉积；电镜表现为上皮下、基底膜内电子致密物沉积。通过两位肾脏病理医师阅片评定。

1.2.3 随访 通过门诊就诊信息及电话随访确定患者预后情况。

1.3 统计学方法 本研究重点描述及分析病例信息。

2 结 果

2.1 临床资料 因糖尿病患者穿刺较少，合并非糖肾疾病比例低，本研究合并MN总入组4人，见表1。入组年龄依次38、43、49、67岁，男性比例25%；其糖尿病病程0.5～24年，病例1/2血压达标，病例3/4未达标。4例均达到NS诊断标准，因正在使用他汀调脂治疗，所以部分病例总胆固醇指标下降。合并症/并发症及治疗方面：病例1有乙肝病史，M蛋白阳性；病例3发病前有脑梗；病例4出现深静脉血栓及肺部感染；4例均未发现AKI，均使用RASI；病例3/4使用激素+CTX治疗，见表2。

2.2 肾脏病理

表1 各例临床基本信息及生化指标

2.2.1 光镜 4例病例均可见基底膜增厚(图1)，病例1与3为DKD Ⅲ级，糖尿病肾小球病变偏重，均出现K-W结节(图3)，病例3出现渗出病变及瘤样扩张(图2、图4)；病例2与4分别为DKDⅠ级和Ⅱa级。病例1～3间质小管病变轻度；病例4间质小管病变中度。

2.2.2 电镜 4例病例均表现为基底膜弥漫均质增厚，厚度从900～3900nm，达到DKD诊断标准，伴足突弥漫融合。通过上皮下、基底膜内电子致密物沉积可明确合并MN。图5为膜性肾病，图6为不典型膜性肾病，结合临床及荧光考虑为膜性乙型肝炎病毒相关性肾炎，其系膜细胞和基质增生明显，伴少许电子致密物沉积。

2.2.3 免疫荧光 4例病例均可见IgG呈细颗粒状沿肾小球毛细血管壁沉积，见图7。

图8可见病例3ⅠgG亚型表现ⅠgG1++++，ⅠgG2+，ⅠgG3+++，ⅠgG4++++。

2.3 预后 2例中低危MN指标均有改善；2例高危MN，通过激素+CTX治疗，获得缓解(表3)。

表3 4例病例预后情况

3 讨 论

本研究发现，对于DKD合并MN患者，临床表现多为NS，其糖尿病病程越久者，蛋白尿升高越显著，考虑为两种肾脏病理类型均可影响肾小球基底膜及足细胞，其协同作用导致肾小球滤过屏障损伤，蛋白尿漏出增多。

NS病理类型为MN者易出现血栓，病例3白蛋白＜20g/L，蛋白尿＞8g/L，为高危MN，未治疗前已发生脑梗；病例4也是高危MN，发病时合并深静脉血栓，伴肺部感染；临床表现上也提示，病理类型可能合并MN。结合糖尿病疾病特点，高血糖、氧化应激、炎症等多种因素导致血管内皮损伤，营养不良增加低蛋白血症发生，血液高凝，均增加血栓风险[6-7]。因此对于糖尿病伴NS，特别是短期内出现大量蛋白尿患者，需重视血栓的防治。

病理方面：病例1与3为DKD Ⅲ级，提示糖尿病肾小球病变偏重，均出现K-W结节，病例3出现瘤样扩张及渗出病变。病例1病理为不典型膜性肾病，临床发现M蛋白阳性(IgG-Lambda 1.4g/L)，有乙肝病史，乙肝病毒DNA 2.3×107IU/mL，电镜除上皮下、基底膜内见多量电子致密物沉积，系膜区系膜细胞增生明显，免疫荧光见“满堂亮”，kappa及lambda均阳性，但非单克隆表达，HBsAg+～++，HBcAg++，考虑糖尿病肾病伴乙肝病毒相关性肾炎，治疗上予恩替卡韦抗乙肝病毒联合RASI；病例3病理DKD与MN两者影响均明显，考虑糖尿病病史久，治疗上在强化免疫治疗时，需关注激素对血糖的影响，在病情允许下，尽早激素减量及停用。病例2与4糖尿病肾小球病变较轻，提示蛋白尿主要考虑为MN所致。病例2保守治疗；病例4为高危MN，已出现血栓形成，需积极治疗，重点考虑控制MN及其并发症。病例1～3间质及小管病变轻度，与其肾功能匹配；病例4间质小管病变中度，结合其临床上已达到慢性肾脏病3期，提示慢性小管间质病变对肾功能有较大影响[8]。

表2 各例合并症/并发症及用药

图1 基底膜不规则增厚，可见钉突(PASM×400)。图2 DKD肾小球毛细血管袢纤维素样帽状病变(PAS×200)。图3 K-W结节(PAS×400)。图4 毛细血管袢瘤样扩张(PASM×200)。图5 膜性肾病(电镜×5000)。图6 不典型膜性肾病(电镜×5000)。图7 4例IgG(免疫荧光×400)。图8 病例3 IgG亚型(免疫荧光×400)。

预后：MN基础治疗为RASI，此4例均未发现AKI，均使用RASI降尿蛋白；病例3/4达到高危MN,使用激素+CTX。随访发现，2例中低危MN指标均有改善；2例高危MN，通过强化免疫治疗，均获得缓解。考虑这2例蛋白尿主要是MN所致，需注意激素对其糖尿病的影响。人数限制，病例较少。

综上所述，DKD伴MN患者，NS表现较多，需重视血栓的防治，积极治疗MN有益于改善肾脏病预后，可为之后的临床判断及研究提供新的思路。