儿童川崎病合并肺炎支原体感染48例临床分析

郭惠娴 赖来清 张宙 于力 廖嘉仪

1广州医科大学附属广州市第一人民医院儿科510180；2广州市越秀区儿童医院呼吸科510115

川崎病（kawasaki disease，KD）又称皮肤黏膜淋巴结综合症，是一种好发于6个月～5岁的婴幼儿急性发热出疹性疾病，患儿主要有血管内皮损伤、血小板增多及血小板活性增强的病理改变，被认为是一种急性的系统性血管炎。大多数患儿预后良好，但仍有小部分患儿会遗留下冠脉扩张等心血管损害。自1967年KD首次在日本被报道，现已有越来越多国家对KD做出诊断，流行病学调查显示，美国的KD发病率约为0.02%，与过去10年相当，但是美国中亚裔人群发病率较高［1］；英国的KD发病率约0.008%［2］。国内不同省份、地区的流行病学调查显示，KD的发病趋势与亚洲各国基本一致，均表现为近10～20年内有明显上升趋势，并且较英美国家高；而且冠状动脉病变仍然是KD最容易合并也是最严重的并发症之一［3］。

肺炎支原体（mycoplasma pneumoniae，MP）感染是一种全球感染性疾病，具有一定的传染性，患者是主要传染源，通过飞沫经呼吸道传播，而各年龄人群对其均普遍易感。课题组曾对所在单位2012至2014年3年期间因呼吸道住院的儿童进行研究，发现MP检出率高达25.31%，其中急性支气管肺炎检出率达31.63%［4］。近年来，肺炎支原体感染的重症病例报道日益增多，以呼吸道感染最常见，也容易出现许多肺外表现，例如累及心血管系统，发生率甚至高居肺外并发症的第2位［5］。

临床上KD合并MP感染的现象越来越多，由于KD的病因、发病机制以及诱发因素尚未明确，可能与免疫、感染、遗传等因素相关，而感染在病因中占有重要地位［6］。有研究表明MP感染可能是KD的诱发因素之一，而且对冠状动脉病变等心脏损害的发生也具有一定的影响作用［7-8］。探索KD合并MP感染患儿与单存KD患儿临床特征与实验室结果，以发现它们之间的差异，对指导临床工作具有重要意义。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2012年1月1日至2018年12月31日期间广州市越秀区儿童医院108例确诊KD的住院患儿作为研究对象。KD诊断标准参考《川崎病的诊断、治疗及远期管理—美国心脏协会对医疗专业人员的科学声明》（2017年版）［9-10］。诊断标准为：发热5 d以上，伴以下5项临床表现中4项者可诊断为川崎病：（1）四肢变化，急性期掌跖红斑，手足硬性水肿；恢复期指趾端膜状脱皮。（2）多形性皮疹。（3）眼结合膜非化脓性充血。（4）口唇充血皲裂，口腔黏膜弥漫充血，舌乳头凸起、充血呈草莓舌。（5）颈部淋巴结肿大。同时指出对于大于4项主要临床特征，尤其是出现手足潮红硬肿时，热程4 d即可以诊断。KD为排他性诊断，临床症状可能不会同时出现，需注意综合评估不同发病时期的临床表现。MP感染诊断标准参考《儿童肺炎支原体肺炎诊治专家共识（2015年版）》［11］。MP感染诊断标准：单次抗体滴度≥1∶160可作为MP近期感染或急性期感染的参考。恢复期和急性期MP抗体滴度呈4倍或4倍以上增高或减低时可确诊MP感染。纳入研究的所有KD患儿均在病程5～10 d内 给 予 人 血 免 疫 球 蛋 白（intravenous immunoglobulin，IVIG）2 g/kg治疗，同时给予阿司匹林口服（起始剂量为50 mg/kg，热退后减量至3～5 mg/kg，并维持6～8周），有血小板明显升高者给予双嘧达莫口服治疗，合并有肺炎支原体感染的患儿加用阿奇霉素或红霉素口服治疗。

1.2 分组KD患儿按其是否合并MP感染分为两组。感染组中男30例（62.5%），女18例（37.5%），男女比1.67∶1，年龄小于1岁有6例，1～3岁有28例，大于3岁14例，年龄（2.67±1.85）岁；非感 染 组 中男39例（65.0%），女21例（35.0%），年龄小于1岁9例，1～3岁32例，大于3岁19例，年龄（2.46±1.49）岁；两组患儿年龄与性别比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

1.3 资料收集对符合纳入研究标准的患儿，查阅并记录其入院后的临床资料，回顾性分析上述两组患儿各项临床特征及实验室检验指标水平，并比较其差异。本研究经医院伦理学委员会批准，患儿家属知情同意并签署相关知情同意书。临床特征包括：性别、年龄、发热体温、发热时间、球结膜充血、口唇干裂、杨梅舌、口腔黏膜充血、躯干皮疹、四肢红斑、四肢水肿、肛周脱皮、颈部淋巴结肿大。实验室检验指标包括血常规：白细胞（white blood cell，WBC）、中性粒细胞（neutrophils，N）、淋巴细胞（lymphocyte，L）、中性粒细胞与淋巴细胞比（neutrophils/Lymphocyte，N/L）、血红蛋白（nemoglobin，Hb）、血小板（platelet，PLT）；炎症指标：C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、血清淀粉样蛋白（serum amyloid protein，SAA）、降钙素原（procalcitonin，PCT）、血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）。心功能：肌酸激酶（creatinekinase，CK）、肌 酸 激 酶 同 工 酶（creatine kinase isoenzyme，CKMB）、乳 酸 脱 氢 酶（lactate dehydrogenase，LDH）、α-羟丁酸脱氢酶（α-hydroxybutyrate dehydrogenase，HBDH）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）；免疫球蛋白：免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）、免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）；临床特征及实验室检查指标均取使用免疫球蛋白前的检测结果。

1.4 实验室检查方法利用希森美康XS-500i全自动五分类血球仪，进行全血白细胞计数分析。使用被动凝集法检测血清MP-IgM，MP抗体检测试剂盒由日本富士瑞必欧株式会社提供。利用金标数码定量读数仪（Qpad/Utouch），使用散射比浊法测定全血SAA，试剂盒购自上海奥普生物医药有限公司。利用普门PA 900系列特定蛋白分析仪，使用散射比浊法测定全血CRP，试剂盒购自深圳普门科技有限公司。使用免疫荧光法检测PCT，试剂盒购于深圳微点生物技术股份有限公司。利用潘式法手工计算ESR。利用奥斯巴林AU640生化分析仪，使用速率法测定CK、CKMB、LDH、HBDH、AST，使用免疫比浊法测定IgA、IgG、IgM，试剂盒均购于上海长征医学科学有限公司。

1.5 统计学方法应用SPSS 23.0统计软件对数据进行统计学分析，计数资料用率及构成比表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以（±s）表示，计量资料数据间比较使用两独立样本t检验、非参数检验或Wilcoxon符号秩检验，取检验水准α=0.05，P值取双侧概率。采用多重线性回归分析方法，拟合合并MP感染与免疫球蛋白指标的关联性，调整年龄变量，并采用输入方式纳入模型。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床特征比较两组患儿临床特征包括体温情况、发热时间等级、球结膜充血、口唇干裂、杨梅舌、口腔粘膜充血、躯干皮疹、四肢红斑、四肢水肿、肛周脱皮、颈部淋巴结肿大等比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 感染组与非感染组患儿临床特征比较[n（%）]

2.2 血常规与炎症指标比较两组患儿血常规（WBC、N、L、N/L、HB、PLT）与炎症指标（CRP、SAA、PCT、ESR）比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表2。

2.3 心功能和肝功能的比较两组患儿的CK、LDH、HBDH、AST、ALT、ALB、TP水平比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。两组患儿CKMB比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

2.4 免疫球蛋白水平比较两组患儿的IgA、IgG、IgM水平比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05），表现为感染组患儿IgA、IgG、IgM水平较非感染组高，见表4。

运用多重线性回归，拟合入组患儿是否合并MP与3种免疫球蛋白水平的关系。是否合并MP感染与IgA、IgG、IgM水平有关联（均P＜0.05），而且IgM的相关性最高（β=0.23，P=0.005），见表5、图1。

表2 感染组与非感染组患儿血常规与炎症指标比较（±s）

表2 感染组与非感染组患儿血常规与炎症指标比较（±s）

注：KD为川崎病，MP为肺炎支原体；感染组为KD合并MP，非感染组为KD未合并MP；WBC为白细胞，N为中性粒细胞，L为淋巴细胞，N/L为中性粒细胞与淋巴细胞比例，Hb为血红蛋白，PLT为血小板，CRP为C反应蛋白，SAA为血清淀粉样蛋白，PCT为降钙素原，ESR为血沉

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表3 感染组与非感染组患儿心功能和肝功能比较（±s）

表3 感染组与非感染组患儿心功能和肝功能比较（±s）

注：KD为川崎病，MP为肺炎支原体；感染组为KD合并MP，非感染组为KD未合并MP；CK为肌酸激酶，CKMB为肌酸激酶同工酶，LDH为乳酸脱氢酶，HBDH为α-羟丁酸脱氢酶，AST为天门冬氨酸氨基转移酶，ALT为谷丙转氨酶，ALB为白蛋白，TP为总蛋白

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表4 感染组与非感染组患儿IgA、IgG和IgM水平比较（g/L，±s）

表4 感染组与非感染组患儿IgA、IgG和IgM水平比较（g/L，±s）

注：KD为川崎病，MP为肺炎支原体；感染组为KD合并MP，非感染组为KD未合并MP；IgA为免疫球蛋白A，IgG为免疫球蛋白G，IgM为免疫球蛋白M

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3 讨 论

尽管很多国内外著名学者对川崎病的病因进行了多年的研究，但是到目前为止，仍没有找到满意的结果，川崎病的病因仍然不明。目前关于川崎病病因主要集中在3个观点，即：感染因素、遗传易感因素、超抗原因素；也有学者认为是3者共同作用引起［12］。其中有研究表明，川崎病和感染相关，并且MP感染可能是其病原学之一［13］。而近年来，关于KD合并MP感染的研究也越来越多［12-15］。

表5 106例KD入组儿童是否合并MP与3种免疫球蛋白水平关联性分析

图1 KD是否合并MP感染与IgM的相关性散点图

发热是KD最为常见的临床表现，也是MP感染患儿共有的临床表现之一。有研究指出KD合并MP感染患儿在发热时长上会较未合并感染的KD患儿长，提示MP感染可能存在延长KD病程的情况［16］。本研究中，KD组患儿及MP组患儿存在发热现象，但无论热峰还是发热时长，差异均无统计学意义；其余的临床特征中包括眼结膜充血、口腔黏膜的改变、颈部淋巴结肿大及手足硬肿等情况，差异均无统计学意义。此结果与国内部分学者研究相似［17］，也可能与纳入研究对象无冠脉损害川崎病患儿相关。

付培培等［18］研究表明，大部分KD患儿急性期血常规存在WBC、N水平上升和Hb下降的现象，而Hb的下降可能与KD患儿的冠脉损伤有关。也有研究提示，KD患儿WBC的急性期升高程度与冠脉损伤有密切关系，对预测KD冠脉损伤有指导意义［19-20］。本研究发现，无论是否合并MP感染，没有冠脉损伤的KD患儿，也同样存在的WBC、N水平上升和HB下降的现象，因此临床上要密切关注该类指标的变化趋势。有研究显示，KD患儿CRP水平升高与患儿急性炎症反应程度密切相关，可作为预测KD冠脉病变的重要参考指标［21］。SAA被认为是一种敏感的急性时相反应蛋白，当机体受到各种炎症因素刺激时可快速升高，而当炎症控制后又能快速下降［22-23］。洪华等［24］的研究显示表明，SAA的检测有利于评估KD患儿的病程，且杜佳等［25］的研究证实有冠状动脉损害患儿的SAA水平升高更明显。KD急性期患儿PCT、ESR可明显升高［18］。在本研究中也显示，KD患儿，无论是否合并MP感染，其CRP、SAA、PCT、ESR水平均明显升高，推测KD患儿体内非特异性炎症免疫反应比较强烈，容易导致发热、心血管系统损伤的一系列改变。但同时也有学者认为PCT的异常升高不能预测冠状动脉的损伤［26-27］；无论ESR升高与否，冠状动脉扩张发生率比较并无差异［18］。由于本研究中并无纳入冠脉损伤的KD患儿，由此可见，即便PCT、ESR异常升高，也不一定存在冠脉损伤。CRP、SAA、PCT、ESR等非特异性炎症指标的升高，对区分KD是否合并MP感染并无很大意义，但仍需关注这类指标的变化。

中小血管病变特别是冠状动脉的病变是KD最常见的并发症，甚至可引起冠状动脉扩张或动脉瘤，导致血栓性梗塞、心肌梗死等，是儿童后天获得性心脏病的最常见病因［28］。国内外均有研究表明，MP感染可能诱发KD或加重KD的心血管系统损伤，既可以是心功能等检验指标的异常，也可以是心电图、心脏彩超等检查的异常［7-8，29-32］。本研究显示，MP组的IgG、IgM和IgA水平均高于KD组，故推测MP感染后患儿体内可能发生一系列免疫改变，致使其体液免疫紊乱程度更高。而运用多重现性回复分析，同样也是提示KD是否合并MP感染与免疫球蛋白IgA、IgG、IgM有关，并且3个免疫蛋白间相关性最强的是IgM。这与田佳［33］、蓝莹等［34］的研究相似，推测由于体液免疫水平增强，使细胞免疫发生紊乱，导致包括冠脉损伤在内的心血管系统病变发生概率增高。CKMB主要存在于心肌细胞中，对心血管系统病变具有较高的灵敏度和诊断意义。CKMB是诊断KD出现心肌损害的重要指标之一［35］，同时也可作为MP心血管系统损伤的诊断标准之一［34-35］。KD的病理特征为全身中、小血管炎，主要累及冠状动脉（冠脉）。有研究显示存在冠脉损伤的KD患儿也有CKMB升高的现象［36］，虽然本研究中的KD患者并没有纳入冠脉损伤的病例，但CKMB也存在异常升高，且MP组患儿CKMB水平较KD组患儿升高明显，这提示临床上除了关注KD患者有无冠脉损伤外，还要关注其是否存在心肌损伤，尤其是KD合并MP感染后，可能会导致更为严重的心肌损伤。

综上所述，川崎病合并肺炎支原体感染容易引起心肌酶升高，对心肌有一定的损害，同时川崎病合并肺炎支原体感染易引起免疫功能紊乱，临床治疗中需要监测患儿心功能及免疫功能。

利益冲突：作者已申明文章无相关利益冲突。