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儿童川崎病合并肺炎支原体感染48例临床分析

2021-05-22郭惠娴赖来清张宙于力廖嘉仪

国际医药卫生导报 2021年7期
关键词:川崎支原体冠脉

郭惠娴 赖来清 张宙 于力 廖嘉仪

1广州医科大学附属广州市第一人民医院儿科510180;2广州市越秀区儿童医院呼吸科510115

川崎病(kawasaki disease,KD)又称皮肤黏膜淋巴结综合症,是一种好发于6个月~5岁的婴幼儿急性发热出疹性疾病,患儿主要有血管内皮损伤、血小板增多及血小板活性增强的病理改变,被认为是一种急性的系统性血管炎。大多数患儿预后良好,但仍有小部分患儿会遗留下冠脉扩张等心血管损害。自1967年KD首次在日本被报道,现已有越来越多国家对KD做出诊断,流行病学调查显示,美国的KD发病率约为0.02%,与过去10年相当,但是美国中亚裔人群发病率较高[1];英国的KD发病率约0.008%[2]。国内不同省份、地区的流行病学调查显示,KD的发病趋势与亚洲各国基本一致,均表现为近10~20年内有明显上升趋势,并且较英美国家高;而且冠状动脉病变仍然是KD最容易合并也是最严重的并发症之一[3]。

肺炎支原体(mycoplasma pneumoniae,MP)感染是一种全球感染性疾病,具有一定的传染性,患者是主要传染源,通过飞沫经呼吸道传播,而各年龄人群对其均普遍易感。课题组曾对所在单位2012至2014年3年期间因呼吸道住院的儿童进行研究,发现MP检出率高达25.31%,其中急性支气管肺炎检出率达31.63%[4]。近年来,肺炎支原体感染的重症病例报道日益增多,以呼吸道感染最常见,也容易出现许多肺外表现,例如累及心血管系统,发生率甚至高居肺外并发症的第2位[5]。

临床上KD合并MP感染的现象越来越多,由于KD的病因、发病机制以及诱发因素尚未明确,可能与免疫、感染、遗传等因素相关,而感染在病因中占有重要地位[6]。有研究表明MP感染可能是KD的诱发因素之一,而且对冠状动脉病变等心脏损害的发生也具有一定的影响作用[7-8]。探索KD合并MP感染患儿与单存KD患儿临床特征与实验室结果,以发现它们之间的差异,对指导临床工作具有重要意义。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2012年1月1日至2018年12月31日期间广州市越秀区儿童医院108例确诊KD的住院患儿作为研究对象。KD诊断标准参考《川崎病的诊断、治疗及远期管理—美国心脏协会对医疗专业人员的科学声明》(2017年版)[9-10]。诊断标准为:发热5 d以上,伴以下5项临床表现中4项者可诊断为川崎病:(1)四肢变化,急性期掌跖红斑,手足硬性水肿;恢复期指趾端膜状脱皮。(2)多形性皮疹。(3)眼结合膜非化脓性充血。(4)口唇充血皲裂,口腔黏膜弥漫充血,舌乳头凸起、充血呈草莓舌。(5)颈部淋巴结肿大。同时指出对于大于4项主要临床特征,尤其是出现手足潮红硬肿时,热程4 d即可以诊断。KD为排他性诊断,临床症状可能不会同时出现,需注意综合评估不同发病时期的临床表现。MP感染诊断标准参考《儿童肺炎支原体肺炎诊治专家共识(2015年版)》[11]。MP感染诊断标准:单次抗体滴度≥1∶160可作为MP近期感染或急性期感染的参考。恢复期和急性期MP抗体滴度呈4倍或4倍以上增高或减低时可确诊MP感染。纳入研究的所有KD患儿均在病程5~10 d内 给 予 人 血 免 疫 球 蛋 白(intravenous immunoglobulin,IVIG)2 g/kg治疗,同时给予阿司匹林口服(起始剂量为50 mg/kg,热退后减量至3~5 mg/kg,并维持6~8周),有血小板明显升高者给予双嘧达莫口服治疗,合并有肺炎支原体感染的患儿加用阿奇霉素或红霉素口服治疗。

1.2 分组KD患儿按其是否合并MP感染分为两组。感染组中男30例(62.5%),女18例(37.5%),男女比1.67∶1,年龄小于1岁有6例,1~3岁有28例,大于3岁14例,年龄(2.67±1.85)岁;非感 染 组 中男39例(65.0%),女21例(35.0%),年龄小于1岁9例,1~3岁32例,大于3岁19例,年龄(2.46±1.49)岁;两组患儿年龄与性别比较,差异均无统计学意义(均P>0.05)。

1.3 资料收集对符合纳入研究标准的患儿,查阅并记录其入院后的临床资料,回顾性分析上述两组患儿各项临床特征及实验室检验指标水平,并比较其差异。本研究经医院伦理学委员会批准,患儿家属知情同意并签署相关知情同意书。临床特征包括:性别、年龄、发热体温、发热时间、球结膜充血、口唇干裂、杨梅舌、口腔黏膜充血、躯干皮疹、四肢红斑、四肢水肿、肛周脱皮、颈部淋巴结肿大。实验室检验指标包括血常规:白细胞(white blood cell,WBC)、中性粒细胞(neutrophils,N)、淋巴细胞(lymphocyte,L)、中性粒细胞与淋巴细胞比(neutrophils/Lymphocyte,N/L)、血红蛋白(nemoglobin,Hb)、血小板(platelet,PLT);炎症指标:C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、血清淀粉样蛋白(serum amyloid protein,SAA)、降钙素原(procalcitonin,PCT)、血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)。心功能:肌酸激酶(creatinekinase,CK)、肌 酸 激 酶 同 工 酶(creatine kinase isoenzyme,CKMB)、乳 酸 脱 氢 酶(lactate dehydrogenase,LDH)、α-羟丁酸脱氢酶(α-hydroxybutyrate dehydrogenase,HBDH)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST);免疫球蛋白:免疫球蛋白A(immunoglobulin A,IgA)、免疫球蛋白G(immunoglobulin G,IgG)、免疫球蛋白M(immunoglobulin M,IgM);临床特征及实验室检查指标均取使用免疫球蛋白前的检测结果。

1.4 实验室检查方法利用希森美康XS-500i全自动五分类血球仪,进行全血白细胞计数分析。使用被动凝集法检测血清MP-IgM,MP抗体检测试剂盒由日本富士瑞必欧株式会社提供。利用金标数码定量读数仪(Qpad/Utouch),使用散射比浊法测定全血SAA,试剂盒购自上海奥普生物医药有限公司。利用普门PA 900系列特定蛋白分析仪,使用散射比浊法测定全血CRP,试剂盒购自深圳普门科技有限公司。使用免疫荧光法检测PCT,试剂盒购于深圳微点生物技术股份有限公司。利用潘式法手工计算ESR。利用奥斯巴林AU640生化分析仪,使用速率法测定CK、CKMB、LDH、HBDH、AST,使用免疫比浊法测定IgA、IgG、IgM,试剂盒均购于上海长征医学科学有限公司。

1.5 统计学方法应用SPSS 23.0统计软件对数据进行统计学分析,计数资料用率及构成比表示,组间比较采用χ2检验;计量资料以(±s)表示,计量资料数据间比较使用两独立样本t检验、非参数检验或Wilcoxon符号秩检验,取检验水准α=0.05,P值取双侧概率。采用多重线性回归分析方法,拟合合并MP感染与免疫球蛋白指标的关联性,调整年龄变量,并采用输入方式纳入模型。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床特征比较两组患儿临床特征包括体温情况、发热时间等级、球结膜充血、口唇干裂、杨梅舌、口腔粘膜充血、躯干皮疹、四肢红斑、四肢水肿、肛周脱皮、颈部淋巴结肿大等比较,差异均无统计学意义(均P>0.05),见表1。

表1 感染组与非感染组患儿临床特征比较[n(%)]

2.2 血常规与炎症指标比较两组患儿血常规(WBC、N、L、N/L、HB、PLT)与炎症指标(CRP、SAA、PCT、ESR)比较,差异均无统计学意义(均P>0.05),见表2。

2.3 心功能和肝功能的比较两组患儿的CK、LDH、HBDH、AST、ALT、ALB、TP水平比较,差异均无统计学意义(均P>0.05)。两组患儿CKMB比较,差异有统计学意义(P<0.05),见表3。

2.4 免疫球蛋白水平比较两组患儿的IgA、IgG、IgM水平比较,差异均有统计学意义(均P<0.05),表现为感染组患儿IgA、IgG、IgM水平较非感染组高,见表4。

运用多重线性回归,拟合入组患儿是否合并MP与3种免疫球蛋白水平的关系。是否合并MP感染与IgA、IgG、IgM水平有关联(均P<0.05),而且IgM的相关性最高(β=0.23,P=0.005),见表5、图1。

表2 感染组与非感染组患儿血常规与炎症指标比较(±s)

表2 感染组与非感染组患儿血常规与炎症指标比较(±s)

注:KD为川崎病,MP为肺炎支原体;感染组为KD合并MP,非感染组为KD未合并MP;WBC为白细胞,N为中性粒细胞,L为淋巴细胞,N/L为中性粒细胞与淋巴细胞比例,Hb为血红蛋白,PLT为血小板,CRP为C反应蛋白,SAA为血清淀粉样蛋白,PCT为降钙素原,ESR为血沉

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表3 感染组与非感染组患儿心功能和肝功能比较(±s)

表3 感染组与非感染组患儿心功能和肝功能比较(±s)

注:KD为川崎病,MP为肺炎支原体;感染组为KD合并MP,非感染组为KD未合并MP;CK为肌酸激酶,CKMB为肌酸激酶同工酶,LDH为乳酸脱氢酶,HBDH为α-羟丁酸脱氢酶,AST为天门冬氨酸氨基转移酶,ALT为谷丙转氨酶,ALB为白蛋白,TP为总蛋白

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表4 感染组与非感染组患儿IgA、IgG和IgM水平比较(g/L,±s)

表4 感染组与非感染组患儿IgA、IgG和IgM水平比较(g/L,±s)

注:KD为川崎病,MP为肺炎支原体;感染组为KD合并MP,非感染组为KD未合并MP;IgA为免疫球蛋白A,IgG为免疫球蛋白G,IgM为免疫球蛋白M

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3 讨 论

尽管很多国内外著名学者对川崎病的病因进行了多年的研究,但是到目前为止,仍没有找到满意的结果,川崎病的病因仍然不明。目前关于川崎病病因主要集中在3个观点,即:感染因素、遗传易感因素、超抗原因素;也有学者认为是3者共同作用引起[12]。其中有研究表明,川崎病和感染相关,并且MP感染可能是其病原学之一[13]。而近年来,关于KD合并MP感染的研究也越来越多[12-15]。

表5 106例KD入组儿童是否合并MP与3种免疫球蛋白水平关联性分析

图1 KD是否合并MP感染与IgM的相关性散点图

发热是KD最为常见的临床表现,也是MP感染患儿共有的临床表现之一。有研究指出KD合并MP感染患儿在发热时长上会较未合并感染的KD患儿长,提示MP感染可能存在延长KD病程的情况[16]。本研究中,KD组患儿及MP组患儿存在发热现象,但无论热峰还是发热时长,差异均无统计学意义;其余的临床特征中包括眼结膜充血、口腔黏膜的改变、颈部淋巴结肿大及手足硬肿等情况,差异均无统计学意义。此结果与国内部分学者研究相似[17],也可能与纳入研究对象无冠脉损害川崎病患儿相关。

付培培等[18]研究表明,大部分KD患儿急性期血常规存在WBC、N水平上升和Hb下降的现象,而Hb的下降可能与KD患儿的冠脉损伤有关。也有研究提示,KD患儿WBC的急性期升高程度与冠脉损伤有密切关系,对预测KD冠脉损伤有指导意义[19-20]。本研究发现,无论是否合并MP感染,没有冠脉损伤的KD患儿,也同样存在的WBC、N水平上升和HB下降的现象,因此临床上要密切关注该类指标的变化趋势。有研究显示,KD患儿CRP水平升高与患儿急性炎症反应程度密切相关,可作为预测KD冠脉病变的重要参考指标[21]。SAA被认为是一种敏感的急性时相反应蛋白,当机体受到各种炎症因素刺激时可快速升高,而当炎症控制后又能快速下降[22-23]。洪华等[24]的研究显示表明,SAA的检测有利于评估KD患儿的病程,且杜佳等[25]的研究证实有冠状动脉损害患儿的SAA水平升高更明显。KD急性期患儿PCT、ESR可明显升高[18]。在本研究中也显示,KD患儿,无论是否合并MP感染,其CRP、SAA、PCT、ESR水平均明显升高,推测KD患儿体内非特异性炎症免疫反应比较强烈,容易导致发热、心血管系统损伤的一系列改变。但同时也有学者认为PCT的异常升高不能预测冠状动脉的损伤[26-27];无论ESR升高与否,冠状动脉扩张发生率比较并无差异[18]。由于本研究中并无纳入冠脉损伤的KD患儿,由此可见,即便PCT、ESR异常升高,也不一定存在冠脉损伤。CRP、SAA、PCT、ESR等非特异性炎症指标的升高,对区分KD是否合并MP感染并无很大意义,但仍需关注这类指标的变化。

中小血管病变特别是冠状动脉的病变是KD最常见的并发症,甚至可引起冠状动脉扩张或动脉瘤,导致血栓性梗塞、心肌梗死等,是儿童后天获得性心脏病的最常见病因[28]。国内外均有研究表明,MP感染可能诱发KD或加重KD的心血管系统损伤,既可以是心功能等检验指标的异常,也可以是心电图、心脏彩超等检查的异常[7-8,29-32]。本研究显示,MP组的IgG、IgM和IgA水平均高于KD组,故推测MP感染后患儿体内可能发生一系列免疫改变,致使其体液免疫紊乱程度更高。而运用多重现性回复分析,同样也是提示KD是否合并MP感染与免疫球蛋白IgA、IgG、IgM有关,并且3个免疫蛋白间相关性最强的是IgM。这与田佳[33]、蓝莹等[34]的研究相似,推测由于体液免疫水平增强,使细胞免疫发生紊乱,导致包括冠脉损伤在内的心血管系统病变发生概率增高。CKMB主要存在于心肌细胞中,对心血管系统病变具有较高的灵敏度和诊断意义。CKMB是诊断KD出现心肌损害的重要指标之一[35],同时也可作为MP心血管系统损伤的诊断标准之一[34-35]。KD的病理特征为全身中、小血管炎,主要累及冠状动脉(冠脉)。有研究显示存在冠脉损伤的KD患儿也有CKMB升高的现象[36],虽然本研究中的KD患者并没有纳入冠脉损伤的病例,但CKMB也存在异常升高,且MP组患儿CKMB水平较KD组患儿升高明显,这提示临床上除了关注KD患者有无冠脉损伤外,还要关注其是否存在心肌损伤,尤其是KD合并MP感染后,可能会导致更为严重的心肌损伤。

综上所述,川崎病合并肺炎支原体感染容易引起心肌酶升高,对心肌有一定的损害,同时川崎病合并肺炎支原体感染易引起免疫功能紊乱,临床治疗中需要监测患儿心功能及免疫功能。

利益冲突:作者已申明文章无相关利益冲突。

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