新生儿先天性甲状腺功能减低症危险因素的Meta分析

张骥 李杨

（贵州省疾病预防控制中心地方病防治研究所，贵州贵阳 550004）

先天性甲状腺功能减低症（congenital hypothyroidism, CH）是新生儿常见先天性内分泌疾病，主要由甲状腺发育异常或功能缺陷引起，可导致儿童严重智力和体格发育障碍[1]。CH在全球的发病率为20/10万~200/10万[2‐4]。近年来，随着国内外新生儿CH筛查的广泛开展，多个国家/地区CH发病率呈明显上升趋势[5‐6]。我国大陆新生儿CH发病率为41.3/10万[7]。CH发病机制尚未明确，通过对该病危险因素的识别、干预可降低其发病率[8]。目前国内外已有大量研究报道新生儿CH危险因素，但研究结论存在争议[9]。本研究收集国内外有关新生儿CH危险因素的文献进行Meta分析，为新生儿CH的预防提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

以“congenital hypothyroidism”“risk factor”“risk”“先天性甲状腺功能减低症”“先天性甲状腺功能减退症”“先天性甲状腺功能低下症”“先天性甲减”“危险因素”“影响因素”为检索词，系统检索PubMed、Web of Science、Embase、Elsevier/ScienceDirect、SpringerLink、 中国生物医学文献数据库、中国知网、万方数据库、维普中文期刊数据库等数据库自建库至2020年8月1日发表的有关新生儿CH影响因素的研究。语言种类限定为中文和英文，辅以手工检索及文献追溯。

1.2 文献纳入标准和排除标准

纳入标准：（1）以上各数据库建库开始至2020年8月1日前有关CH影响因素的原创性研究；（2）研究设计类型为病例对照研究或者研究人群分为病例组和对照组，并对两组暴露因素进行比较的现况或回顾性研究；（3）各研究疾病诊断标准和暴露因素定义及量化基本一致；（4）文献直接或间接提供暴露因素的OR（95%CI）。

排除标准：（1）研究对象非新生儿；（2）病例报道、会议摘要、评论和综述类文章；（3）研究质量差，资料收集不科学，无法获得数据的文献；（4）重复发表文献。

1.3 文献资料提取和质量评价

由两名研究人员严格按照纳入标准和排除标准独立进行文献筛选、质量评价、数据提取，并且交叉核对结果。若出现不一致，通过讨论解决。文献资料提取包括第一作者姓名、发表年份、研究时间、研究地区、研究设计类型、病例组和对照组人数、暴露因素及其OR（95%CI）。采用Newcastle‐Ottawa Scale（NOS）量表对病例对照研究进行质量评价，NOS 评分≥ 6 分为高质量研究；采用美国卫生保健质量和研究机构（AHRQ）推荐的横断面研究评价标准对现况调查文献进行评价，评分≥ 8分为高质量文献[10]。

1.4 统计学分析

应用R 3.6.2软件进行统计学分析。森林图的制作采用RevMan 5.3软件。效应量为新生儿CH影响因素的OR值及其95%CI。采用Q检验和I2统计量评价研究间的异质性，若P＜0.1表明存在异质性，I2＞50%则异质性较大，采用随机效应模型进行分析；反之，采用固定效应模型分析。通过比较不同效应模型合并值的差异，分析研究结果的敏感性。运用漏斗图和Egger's线性回归评估潜在发表偏移。

2 结果

2.1 纳入文献的基本情况

初步检索共获得文献394篇，根据纳入标准和排除标准，经筛选最终纳入20篇文献[11‐30]，其中中文文献 12 篇[11‐22]，英文文献 8 篇[23‐30]。文献筛选流程及结果见图1。纳入文献研究地点来自中国、澳大利亚、意大利、伊朗、埃及、巴基斯坦等6个国家；总样本量合计11 564人，其中病例组3 579人，对照组7 985人；13篇病例对照研究中10篇为高质量研究，7篇现况调查均为高质量研究。纳入文献的基本情况见表1。

2.2 Meta分析结果

根据纳入文献涉及的新生儿CH影响因素，选择12个母亲相关因素和7个胎儿相关因素进行分析。异质性分析结果表明：妊娠期焦虑、妊娠期抽烟、妊娠期接触辐射、甲状腺疾病家族史、低出生体重、巨大儿、早产儿、出生缺陷等8个因素在不同研究间异质性较小（I2＜50%），采用固定效应模型分析，其他因素在不同研究间异质性较大（I2＞50%），采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示，妊娠合并高血压、妊娠期抽烟、近亲结婚史、不良生育史、分娩方式、胎儿性别与新生儿CH的关联无统计学意义（P＞0.05）；母亲高龄、妊娠合并甲状腺疾病、妊娠糖尿病、妊娠期焦虑、妊娠期用药、妊娠期接触辐射、甲状腺疾病家族史、低出生体重、巨大儿、早产儿、过期产儿、双胎及多胎、出生缺陷是新生儿CH的危险因素（P＜0.05）。分析结果见表2和图2~7。

2.3 敏感性分析和发表偏倚

各危险因素固定效应和随机效应两种模型合并效应值无明显不同，见表3。漏斗图分析显示本研究部分危险因素漏斗图不完全对称，提示存在发表偏倚。Egger's检验结果显示甲状腺疾病家族史（t=-2.487，P＜0.05）、双胎及多胎（t=2.966，P=0.021）存在发表偏移，见表3。采用剪补法对以上两因素进行校正，结果显示甲状腺疾病家族史 [OR及95%CI：10.318（7.390~14.407）]、多胎及 双 胎 [OR及 95%CI：1.986（1.333~2.958）]两个指标校正后合并效应值略有改变，但方向未发生变化，说明这两项危险因素分析结果稳定可靠。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入文献的基本情况

表2 新生儿CH危险因素异质性检验和 Meta 分析结果

图2 低出生体重与CH发病关系的森林图

图3 巨大儿与CH发病关系的森林图

图4 早产儿与CH发病关系的森林图

图5 过期产儿与CH发病关系的森林图

图6 双胎及多胎与CH发病关系的森林图

图7 出生缺陷与CH发病关系的森林图

表3 敏感性分析和发表偏移检验

3 讨论

新生儿CH受遗传和环境因素共同作用，患儿在新生儿期无特异临床症状，群体筛查是早期发现该病的主要手段，但不能根本降低其发生[31]。CH与围生期因素密切相关，明确CH与妊娠期母体因素和胎儿发育的关系，可对该病进行病因预防。本研究收集相关研究进行Meta分析，结果显示母亲高龄、妊娠合并甲状腺疾病、妊娠糖尿病、妊娠期焦虑、妊娠期用药、妊娠期接触辐射、甲状腺疾病家族史、低出生体重、巨大儿、早产儿、过期产儿、双胎及多胎、出生缺陷是新生儿CH的高危因素。

孕母高龄可导致子代多种不良妊娠结局，引起孕产妇围生期并发症和胎儿死亡[32]。本研究结果显示，孕母高龄是新生儿CH的危险因素（OR=2.111）。随着产妇年龄增加，机体功能减退，影响卵细胞质量和宫内环境，可造成胚胎期甲状腺发育不良，增加CH发病的风险[13]。因此，针对育龄妇女，应选择合适年龄优生优育。以往研究显示，孕母妊娠期甲状腺功能异常可导致新生儿CH[15,17,24]，此次研究得出相同结论（OR=3.365）。妊娠合并甲状腺功能亢进，母体高水平的血清甲状腺激素进入胎儿体内，反馈性抑制胎儿分泌促甲状腺激素，出现中枢性CH；孕母服用的抗甲状腺素类药物，也可抑制胎儿甲状腺激素合成，造成新生儿暂时性CH[33]。血清甲状腺过氧化物酶抗体（thyroidperoxidase antibody, TPOAb）水平是妊娠合并CH的重要预测指标，孕母妊娠合并CH，其新生儿抗‐TPOAb阳性率明显升高，发生CH的风险增加[34]。文献报道妊娠期糖代谢异常抑制胚胎发育，增加新生儿畸形率[35]，同时妊娠糖尿病与甲状腺功能异常密切相关，两者相互影响，增加子代不良妊娠结局风险[36]。本研究结果显示，妊娠糖尿病与新生儿CH发病有关（OR=2.158），提示孕期控制血糖水平可降低CH发病，但其发病机制需要深入探索。

本研究显示，妊娠期焦虑增加新生儿CH发病风险（OR=3.375）。妊娠期焦虑与子代不良妊娠结局的关系已被证实[37]，孕期心理应激产生高水平促炎症细胞因子，干扰免疫功能，影响胎儿发育[38]，尤其是孕母不良情绪状态与甲状腺功能异常共同作用，新生儿CH发生率更高[39]。因此，应加强孕期情绪障碍筛查，保障胎儿甲状腺功能正常发育。研究报道妊娠期服用药物与新生儿CH有关，不同种类药物影响各异[22]。本研究显示，妊娠期用药是CH的危险因素（OR=2.774）。服用抗甲状腺素类药物、多巴胺、含碘消毒剂、糖皮质激素类药物的孕母存在胎儿甲状腺功能紊乱的风险，建议谨慎使用。人群调查发现长期低剂量辐射影响甲状腺形态和功能[40]。本Meta分析显示，妊娠期接触辐射增加CH的风险（OR=3.262）。其可能原因是辐射影响胚胎期甲状腺发育，动物实验研究结果为可能的作用机制提供了参考[41]。本研究发现，有甲状腺疾病家族史的孕妇其子代患CH风险高（OR=8.706），说明遗传因素在CH发病中起重要作用[42]。随着分子生物技术的发展，CH与遗传变异关系的证据不断出现。已有研究报道了多种与新生儿CH有关的候选基因，可为CH临床诊治提供依据[43]。

本研究显示，低出生体重（OR=2.674）、巨大儿（OR=1.657）、早产儿（OR=2.567）、过期产儿（OR=2.083）增加CH的发病风险，研究结果与以往报道一致[13‐14,19]。低出生体重儿和早产儿由于宫内生长受限，甲状腺发育不成熟，抑制下丘脑-垂体-甲状腺系统功能，同时早产儿、低出生体重儿易合并其他新生儿疾病，影响甲状腺正常功能[44]。有研究报道巨大儿主要因为孕母伴有糖代谢障碍，使新生儿甲状腺功能异常的风险增高，过期产儿导致CH则与胎盘老化，某些器官功能减退有关[45]。本Meta分析显示，双胎及多胎是新生儿CH危险因素（OR=3.455），其原因可能是妊娠胎数影响孕母甲状腺功能，导致新生儿CH发生。研究表明，双胎妊娠孕母的血清促甲状腺激素水平较单胎妊娠低，其甲状腺功能异常发生率较单胎妊娠更高[46]。同时，双胎妊娠致早产的风险高于多胎妊娠，导致新生儿CH发病风险增加[47]，提示应重视双胎及多胎妊娠对母婴健康的影响。有研究显示，CH患儿易发生先天性甲状腺外器官畸形[48]。本Meta分析结果显示，出生缺陷与CH的发生风险增加有关（OR=6.038），但机制尚不清楚，需要进一步研究。

本研究存在一定局限性：首先，由于纳入文献中只涉及母亲因素和胎儿因素，未提供碘含量等相关环境因素与CH的关系，使得研究的新生儿CH影响因素不够全面。其次，纳入的文献包括病例对照研究和现况调查，存在研究间的方法学差异，导致部分因素异质性较高。最后，纳入研究仅含中英文文献，对其他语种出版的文献无法分析，可能产生语种偏倚。

综上所述，本Meta分析评价了新生儿CH的危险因素及其关联强度，其中母亲高龄、妊娠合并甲状腺疾病、妊娠糖尿病、妊娠期焦虑、妊娠期用药、妊娠期接触辐射、甲状腺疾病家族史、低出生体重、巨大儿、早产儿、过期产儿、双胎及多胎、出生缺陷可能增加新生儿CH患病的风险。因此应加强孕产妇围生期保健，减少基础疾病，避免有害暴露，保持孕产妇生理、心理的健康状态，预防新生儿CH的发生。