动脉瘤性蛛网膜下腔出血早期甲状腺激素变化的临床研究

李云飞，汪银洲，程琼，刘君鹏，林守华，魏文

福建医科大学省立临床医学院，福建省立医院神经内科，福建福州350001

近年来，国外对脑创伤后垂体功能减退症的研究越来越重视，尤其归因于动脉瘤性蛛网膜下腔出血（SAH）导致的下丘脑-垂体功能障碍[1]。Robba等[2]报道，在急性损伤7～21 d内发生率高达83.3%。然而，往往因症状不典型，被原发脑损伤掩盖，临床上常被忽略，出院后缺乏动态随访，部分患者术后神经功能恢复良好，但常因疲劳乏力、记忆力和注意力损伤、抑郁、焦虑等神经精神症状影响工作和生活，并演变成慢性期垂体功能不全。但国内目前对急性期内分泌功能改变的研究较少，且报道不一致[3-4]，因此有必要研究蛛网膜下腔出血患者出现甲状腺功能减退的高危因素。该文通过对2016年1月—2018年8月该院神经科病房的84例动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者的观察性研究，主要观察急性期甲状腺功能的改变情况，次要目标是将各损伤的严重程度与激素水平相关性，以便对高危人群加强后续随访，提前进行筛查干预，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选择该院神经科并同意行甲状腺功能评估的动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者。符合条件的患者共84例，年龄15～86岁，平均年龄(54.08±13.05)岁；男32例，女52例。经急诊DSA诊断为颅内动脉瘤，其中交通动脉瘤64例，非交通段动脉瘤20例。入院后72 h内评估甲状腺功能，其中甲状腺功能正常组55例，功能减退组29例。

纳入标准：①动脉瘤性蛛网膜下腔出血；②患者及家属知情同意行甲状腺功能评估；③该研究经过该院伦理委员会批准。排除标准：①既往存在下丘脑-垂体轴疾病者；②近1个月使用糖皮质激素、抗精神类药物等可能对垂体轴有影响的药物者；③患者不存在严重脑外因素导致的机制应激反应(如中毒、休克、感染、疼痛、低温、缺氧等)。

1.2 方法

入院后72 h内评估甲状腺功能，包括游离甲状腺激素（FT3、FT4）、促甲状腺素（TSH）。以确定是否发生甲状腺机能减退。

1.3 观察指标

分析所有入组患者的临床资料及影像学资料。其中临床资料包括性别、年龄、吸烟、高血压、糖尿病、冠心病、血脂（TG、TC、LDL-C、HDL-C）、尿酸（UA）、肌酐（Cr）、抽搐表现、心肌损伤、hs-CRP、病情严重程度Hunt-Hess分级、术前BNI评分、术前脑积水、动脉瘤位置。

甲状腺机能减退的诊断，定义为一种或多种甲状腺腺激素水平降低[1]。

①蛛网膜下腔出血病情严重程度评估采用PAASH评分、Hunt-Hess分级、改良Fisher评分量表。其中(prognosis on admissionof aneurysmal subarachnoid hemorrhage，PAASH)评分标准为：1分定义为GCS评分15分；2分定义为GCS评分11～14分；3分定义为GCS评分8～10分；4分定义为GCS评分4～7分；5分定义为GCS评分3分。Hunt-Hess分级标准：0级未破裂动脉瘤；Ⅰ级无症状或轻微头痛；Ⅱ级中—重度头痛，脑膜刺激征或颅神经麻痹；Ⅲ级嗜睡，意识混浊，轻度局灶神经体征；Ⅳ级昏迷，中或重度偏瘫，有早期去脑强直或自主神经功能紊乱；Ⅴ级深昏迷，去大脑强直，濒死状态。改良Fisher评分：0级未见出血或仅脑室内出血或脑实质内出血；Ⅰ级仅见基底池出血；Ⅱ级仅见周边脑池出血；Ⅲ级广泛蛛网膜下腔出血伴脑实质内血肿；Ⅳ级基底池和周边脑池、侧裂池较厚积血。术前出血量评估采用美国巴罗神经学研究所创建出巴罗神经学研究所(barrow neurological institute，BNI)评分量表[5-6]：根据脑池或侧裂池内血肿的厚度进行评分，评分1～5分。蛛网膜下腔出血早期脑水肿评分(subarachnoid hemorrhage early brain edema score，SEBES)量表[5-6]主要将岛叶皮质矢状层面和大脑半球半卵圆中心层面进行评定。其中脑沟消失或大脑白质与大脑灰质交界区被破坏为1分，而二者均无异常为0分，评分0～4分。②采用改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）行预后判定：0分定义为完全无症状；1分定义为尽管有症状，但无明显功能障碍，能完成所有日常工作和生活；2分定义为轻度残疾，不能完成病前所有活动，但不需帮助能完成自己的日常事务；3分定义为中度残疾，需要部分帮助，但能独立行走；4分定义为中重度残疾，不能独立行走的，日常生活需别人帮助；5分定位为重度残疾，卧床，二便失禁，日常生活完全依赖他人。mRS评分≤2分为预后良好。

1.4 统计方法

2 结果

在参与该研究的84例患者中，29例（34.5%）患有甲状腺功能减退，1例（1.2%）代偿性甲状腺素增多。受影响最大的激素是FT3 20例（23.8%）的，其次是s-TSH 11例（13.1%），FT4 2例（2.4%）。

2.1 一般临床资料

两组患者的性别、年龄、吸烟、高血压、糖尿病、血脂、尿酸、肌酐、抽搐表现、心肌损伤、PAASH评分、Hunt-Hess分级、改良Fisher、术前脑积水、脑室出血、术前mRS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），两组在hs-CRP、术前BNI评分、SEBES评分、动脉瘤位置、动脉瘤大小差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 各单因素与甲状腺功能减退的关系

表2 Logistic回归分析各损伤因素与垂体功能减退的相关性

2.2 多因素Logistic回归模型分析甲状腺机能减退的影响因素

采用单变量分析中P＜0.05的因素建立Logistic回归模型。两组在动脉瘤大小方面，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

3 讨论

近年来，脑部作为神经内分泌器官的功能日益受到重视，神经内分泌参与重症脑损伤时的病理生理。由于大部分患者临床表现特异性不强，包括头痛、乏力、食欲减低、意识状态改变等，常被认为是疾病本身导致，创伤后垂体功能低下（PTHP）发生率可能比预想的高10倍。国内外文献[7-8]报道，蛛网膜下腔出血引起急性期下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴功能紊乱最为突出，20%～40%在急性期和慢性期均可发生各种程度的垂体功能障碍，如生长激素缺乏、性腺功能低下、皮质醇缺乏和中枢性尿崩症，增加急性期发生肺炎并发症，严重增加病死率及影响康复。

Tolli A等[9]针对91例颅脑损伤患者发病10 d垂体功能进行分析,发现甲状腺激素变化主要为T3、T4水平的迅速下降,或者表现为低T3综合征，发生率达51.9%。且脑损伤越重上述指标变化越明显。相关研究[10-11]发现使用激素替代治疗后,可以使神经行为功能和生活质量明显改善。因此,研究可防可治疗的神经内分泌变化对临床诊治有重要意义[12]。

研究发现急性期甲状腺功能减退的发生率达（34.5%）。这与日本学者Goto等[13]文献报道发生率37.5%～55.5%相近。单因素分析显示，早期hs-CRP升高、术前BNI评分、SEBES评分、动脉瘤位置、动脉瘤大小为急性期发生甲状腺功能减退的危险因子。提示蛛网膜下腔出血量越多，早期脑部水肿严重，继发全身炎性明显，交通段动脉瘤，尤其大动脉瘤的蛛网膜下腔出血急性期出现继发性甲状腺机能减退的概率更高。而与性别、年龄、吸烟、高血压、糖尿病、血脂、尿酸、肌酐、抽搐表现、心肌损伤、PAASH评分、Hunt-Hess分级、改良Fisher、术前脑积水、脑室出血、术前mRS评分等因素均无明显相关性，这与报道的GCS评分低，高龄、缺氧，颅高压为独立危险因素不同。与Liu Y等[8]观察到Hunt-Hess分级＞4级为发生内分泌异常的危险因素结果不一致。

进一步分析可能原因如下：①血管因素：下丘脑的神经激素通过垂体—门脉血管系统到达垂体前叶，调控前叶激素的合成，垂体门脉系统由前循环供血[14-15]。而且前交通动脉瘤栓塞术后可能由于重力效应，尤其大动脉瘤，可能造成脑结构的破坏或移位,直接或间接损伤下丘脑,引起反馈调节紊乱，这就可以解释研究发现前交通大动脉瘤患者易发生继发性甲状腺机能减退[16]。②缺血、缺氧因素：蛛网膜下垂出血急性期位于脑血管痉挛高峰期，大动脉痉挛造成脑部灌注减少，微循环痉挛导致血脑屏障通透性增加，导致组织用氧障碍，颅高压可阻断垂体柄血供，门脉微血栓形成，以上均可导致垂体前叶缺血性改变。③自身免疫因素：越来越多证据表明炎性反应及免疫因素参与其中，Federica G等[14]研究发现，由于血脑屏障破坏，血清中抗垂体抗体和抗下丘脑抗体的升高，导致继发性垂体功能低下，且与滴度升高程度相关。这与该研究发现hs-CRP升高与甲状腺机能减退相关一致。

综上所述，甲状腺机能减退在蛛网膜下腔出血急性期的发生率高。建议对前交通非小动脉瘤患者进行动态的内分泌随访。由于研究样本量不大，缺少发病前基线甲状腺功能状态，及发病后功能动态变化的资料，有待扩大样本及加强随访进一步研究。