DWI表观扩散系数值预测乳腺癌预后的价值

胡善林， 罗建芳， 聂云凤， 莫钦国

乳腺癌的发病率位居女性恶性肿瘤首位，威胁全球女性的健康。早发现、早诊断、早治疗是降低乳腺癌患者病死率，改善患者预后及生活质量的关键。MRI在乳腺癌早期诊断中的价值已得到广泛认同[1-3]。通过扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)计算得出的表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)值，对诊断良恶性乳腺肿瘤具有重要参考价值[4-6]。ADC值可以反映组织水分子扩散能力和肿瘤的生物学、细胞结构等微观结构特征。既往研究发现，ADC值不仅与组织学分级、Ki-67、淋巴结、雌激素受体等高危复发因素存在潜在相关性[7-9]，而且与肿瘤的侵袭性和预后密切联系[9-12]，如相关文献报道浸润性导管癌的ADC值低于非浸润性导管癌[10-11]；乳腺癌复发评分低危组患者的ADC值均高于中、高危组[12]；此外，术后出现远处转移患者的ADC值较无转移者更低[9]。可见ADC值对乳腺癌患者预后的预测有重要参考价值。本文回顾性分析147例乳腺浸润性导管癌(invasive ductal carcinoma,IDC)患者的临床及影像资料，并关联其随访情况，旨在探讨ADC值预测乳腺癌复发和转移的价值，为制定治疗方案提供重要参考指标。

材料与方法

1.病例资料

回顾性搜集2013年4月-2014年4月在广西壮族自治区肿瘤医院经术后病理诊断为乳腺浸润性导管癌患者的临床病理资料。患者临床病理资料包括年龄、T分期、淋巴结转移、激素受体(ER、PR、HER2)和Ki-67。本研究共纳入147例患者，均为女性，年龄24～71 岁，平均(49.2±4.2)岁。随访截止时间为2019年7月1日，随访时间为8～74个月，中位时间67个月。根据随访结果将147例患者分为复发组(局部复发和/或远处转移，34例)和无复发组(无局部复发和远处转移，113例)。

病例纳入标准:患者病理穿刺(活检)前行DWI检查，图像质量良好，可明确测量病灶ADC值;病理诊断为乳腺浸润性导管癌;机构长期随访资料完整。病例排除标准：多中心病灶，病灶总数大于2个，单病灶直径小于1 cm[13];MRI图像质量不佳;首诊时已出现远处转移;有化疗、放疗或内分泌治疗指征未完成治疗的患者。

2.检查方法

MRI检查采用Philips 3.0T MRI扫描仪(Intera Achieva,Best，荷兰)，四通道表面专用护胸线圈，患者取俯卧位。常规MRI扫描采用脂肪抑制T1WI、T2WI序列；MR-DWI检查采用EPI序列，TE 8000 ms,TR 96 ms。双侧轴向同位素扩散加权图形的b值为0和1000 mm2/s[DWI序列分别在0、60、120、180、240以及300 s后静脉注射剂量为0.1 mmol/kg的钆布醇(Gadobutrol，加乐显，德国柏林)]。专用输液泵的注射流率为2～3 mL/s。

ADC值测量：由1位具有5年乳腺影像诊断经验的放射科医生在未知病理结果情况下独立测量。在工作站自动重建生成参数化定量ADCmaps上勾画兴趣区(ROI)并自动计算ADC值，放射科医生计算ADC值两次，取平均值，如有两个病灶的ADC值，取最小ADC值。在异质性大的肿瘤中，ROI需避开大的或主要坏死区域。

3.统计学分析

采用SPSS 23.0软件进行统计学分析。采用Person卡方检验和t检验比较复发组与无复发组的基线资料；采用非参数秩和检验分析各临床病理特征亚组的ADC值分布差异；采用受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线对ADC值诊断复发转移时间进行评价；采用单因素Cox比例分析患者复发的相关危险因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.两组基线资料比较

复发组与无复发组患者的发病年龄、T分期、淋巴结转移、激素受体(ER、PR、HER2)以及Ki-67表达差异无统计学意义(P值均>0.05)，而复发组与无复发组的ADC值(均值和中位数 )差异有统计学意义(P<0.05，表1、图1～2)。

表1 复发组与无复发组的基线资料比较 (例)

图1 右乳浸润性导管癌(三阴性，术后无复发转移)患者，女，55岁。a) T1WI增强示病灶强化，呈高信号，形态不规则，边缘毛刺(箭)；b) DWI示病灶呈高信号(箭)； c) 兴趣区(箭)ADC值为1.05×10-3mm2/s。 图2 左乳浸润性导管癌(三阴性，术后11个月出现远处转移)患者，女，51岁。a) T1WI增强示不均匀强化肿块，呈等信号，边缘毛糙(箭)；b) DWI示病灶呈高信号(箭)；c) 兴趣区(箭)ADC值为0.81×10-3mm2/s。

2.不同亚组的中位ADC值比较

年龄<35岁患者的中位ADC值低于年龄≥35岁患者,差异有统计学意义(P=0.029)。直径2～5 cm肿瘤的中位ADC值低于肿瘤直径>5 cm者，差异有统计学意义(P= 0.040)；ER阳性肿瘤的中位ADC值低于ER阴性者,差异有统计学意义(P=0.049,表2)。

表2 不同亚组肿瘤的中位ADC值比较

3.ROC曲线分析结果

ROC曲线分析结果显示，ADC值取0.907×10-3mm2/s (≤0.907×10-3mm2/s具有复发和转移风险)时，具有最高的敏感度(82.35%)和较高的特异度(47.79%)，ROC下面积(area under curve,AUC)为0.634(图3)。

图3 ADC值的ROC曲线。

4.影响患者复发转移的单因素COX分析结果

统计学分析结果显示，仅有ADC值、年龄、T分期与患者复发转移相关(P<0.05,表3)。ADC值可以预测患者的复发和转移，ADC≤0.907×10-3mm2/s组患者的复发和转移风险是ADC>0.907×10-3mm2/s组的3倍多(95%CI：1.56～9.14；P=0.003)。ADC值越高，复发转移的概率越低(HR：0.047,95%CI:0.005～0.049)。年龄<35岁较≥35岁患者更容易复发和转移(HR：4.234，95%CI:1.93～12.94)。T4期患者的复发转移概率是T1期患者的3倍多(95%CI:1.03～9.17)；而T3、T2和T1期患者的复发转移概率差异无统计学意义。

表3 影响患者无病生存时间的单因素COX分析

讨 论

ADC值是通过扩散加权图像计算信号损失和衰减程度，主要反映组织水分子扩散能力。在水分子运动障碍少的组织中ADC值较高，在水分子运动障碍多的组织ADC值较低。细胞密度是影响ADC值的主要因素，如果肿瘤组织细胞密度高则水分子扩散障碍大，如果肿瘤组织细胞少、血管丰富则水分子容易移动。由此可见，ADC值受细胞密度、细胞外空间、微血管等影响，ADC值最低的区域表示细胞密度最高[14]。已有研究报道导管原位癌、侵袭性乳腺肿瘤较乳腺良性病变的ADC值更低[10-11,15]，浸润性乳腺癌伴远处转移患者的肿瘤平均ADC值显著低于无转移患者[9]，可能是由于侵袭性强的肿瘤具有较高的细胞密度，限制了水分子的移动，因而其ADC值更低,这说明ADC值不仅反映肿瘤组织细胞密度还反映细胞侵袭性，而肿瘤侵袭性与患者预后相关[16]。

目前，主流研究只考虑病变恶性程度和病理因素差异带来的ADC值变化。为此，本研究通过长期随访，观察ADC值与患者预后结局之间的联系。本研究结果显示,复发组与无复发组在ADC均值和中位数上差异有统计学意义，复发组的平均ADC值低于无复发组(P=0.015),这种差异说明较低的ADC值有可能预测乳腺癌患者较差的预后，与之前的研究结论一致[9,12]，这意味着在首次就诊时就可筛选出术后可能出现局部复发和/或远处转移的患者。本研究ROC曲线分析结果显示，ADC值≤0.907×10-3mm2/s的患者在随后5年内发生复发转移的可能性更大；COX分析结果显示，ADC值≤0.907×10-3mm2/s是预测乳腺癌患者预后的有效指标，并且癌灶ADC值越高提示患者复发转移的风险越低。这说明较低的ADC值反映肿瘤有较多的癌细胞量和较强的侵袭性，与患者较差的预后一致。因此，笔者认为ADC值可作为预测乳腺癌患者复发转移的标志物。在评估乳腺癌患者预后时，利用乳腺肿瘤ADC值可发现潜在复发转移概率更高的患者，对这些高复发转移风险的患者在临床治疗决策时应更加重视或强化治疗。

年轻乳腺癌患者(尤其是年龄<35岁)更易复发转移，年龄越小，肿瘤侵袭性越强。本组年龄<35岁患者的肿瘤ADC值较低，说明ADC值可能与肿瘤侵袭性有一定关系。本研究结果显示直径2～5 cm的肿瘤ADC值相对更低，可能是这个阶段乳腺癌的细胞密度高，尚未发生坏死导致的；而直径5 cm以上肿瘤周围血管丰富而癌细胞增殖过快，中央缺血坏死导致ADC值偏高。ADC值并未随着T分期增加而减少。因此，ADC值联合年龄、T分期等可能鉴别出预后较差的患者。

相关研究显示ADC值与乳腺癌病理特征密切相关，如组织学等级、ER、HER2以及Ki-67等。本组ER阳性者的ADC值较ER阴性者低,与目前主流研究结果相近。Cho等发现ER表达时可抑制肿瘤血管生成，肿瘤组织低灌注限制了水分子流动，导致ADC值降低[17-18]。此外，最新文献报道ER阳性癌细胞密度较ER阴性高，ER阴性癌细胞膜通透性较高，水分子迁移率高，导致ER阴性肿瘤的ADC值高于ER阳性肿瘤[19]。虽然有研究发现PR阳性肿瘤的ADC值低于PR阴性肿瘤，但ADC值是否受到PR状态的影响仍存在较大争议。目前尚无明确证据表明PR表达能对细胞密度、水分子流动造成影响。本研究结果显示，PR表达与否对ADC值没有任何影响，这与Kamitani等[17]的研究结论一致。HER2阳性和Ki-67指数高均可促进癌细胞增殖、血管生成和侵袭转移,与患者预后不良相关[20]。细胞增殖导致细胞密度增高，限制了水分子扩散，而血管生成促进扩散，对ADC值的影响是相反的，这可能是本组ADC值未受HER2和Ki-67状态影响的原因。此外，与之前研究相比，本研究排除了原位癌、直径<1 cm以及有远处转移的患者等，因此选择偏倚可能是未发现传统高危因素与乳腺癌患者预后之间关系的原因。

本研究存在以下局限性：本研究为单中心回顾性研究，磁共振场强、机型以及b值选择与之前研究不尽相同，可能与其他机构类似的研究存在一定范围的偏差；样本量较小，可能存在选择偏倚；病理取样与ADC图测量点可能不完全一致。

综上所述，ADC值不仅与许多病理因素密切相关，而且对预测乳腺癌患者预后有一定价值。ADC值越低，肿瘤的侵袭性和复发转移风险更高，预后越差。ADC值可为临床预测远期预后提供定量化参考依据，本研究结果显示，对于ADC值≤0.907×10-3mm2/s且合并其他高危复发因素的患者，需警惕预后不良并采取更好的治疗方案，以降低术后复发或远处转移等不良预后的风险，以提高患者生活质量，延长患者生存时间。