从大脑提取记忆？神经连接组研究正在兴起

编译 莫庄非

随着我们对大脑和意识的认知发展，随着各项技术的发展，随着人类开始有能力借助生命支持系统对活体的心肺进行机器操作，呼吸和心跳与生命本身之间的基本联系也开始发生变化。今天的我们通过脑活动的存在与否定义生与死，这是有道理的，因为与其他器官不同，大脑不仅可以发出生命信号，还决定着个人的身份、记忆、知识和主观体验的独特性。

若要更好地理解大脑如何决定自我，我们就需了解其复杂的形式，它在神经元连接水平上的复杂结构。理解生物结构帮助我们认清了许多不同生命形式的本质：植物之所以能够蓬勃发展，是因为它们宽阔的叶片非常适合将光能转换为重要的化学能；同样的，无论人类还是昆虫，都通过眼睛将周围环境里的光转换为神经系统内的电信号，这些脉冲携带着反映周围环境特征的信息。然而，当我们谈论结构和功能之间的关系时，大脑在这一方面仍显得扑朔迷离。与其他具有特定功能的器官（如眼睛、心脏甚至手）相比，大脑的功能更丰富。现在的我们能通过外科手术替换心脏或肾脏等“专用”器官，但对于大脑——即便真使脑移植在技术层面可行，你也无法交换思维。这种大脑替换的想法在逻辑上就是错的。

西班牙西北部阿斯图里亚斯自治区的埃尔·平达尔洞穴里有一幅描绘猛犸象的壁画。除了简单且略带残缺的轮廓勾勒，画中象唯一的特点就是体内那颗硕大的红色心形物。这幅至少已有14 000年历史的作品似乎描绘了一次成功狩猎，并展示了战利品的状态—脉搏、呼吸和心跳让生命有别于简单的骨肉皮

创造个体体验的大脑有什么意义？

刚出生的个体的大脑结构在很大程度上取决于他/她在子宫内的“经历”（或者说“体验”）及其独特的遗传密码。随着年龄增长，经历将继续给大脑的神经连接带去独特变化，使某些脑区的连接增加，在另一些地方减少连接；随着个体年龄增长，知识经验累积，神经连接也被不断重塑；此外，现有神经连接的强度也会发生变化，这些过程在双胞胎中尤其明显：双胞胎出生时的大脑非常相似，但随着成长、学习和体验世界，他们的大脑产生差异，他们各自变得越来越独特。

从本质上说，这个过程创造了记忆——在自我意识的各个层面无意识显现的最为基本的内容。我们骑自行车、说话甚至走路所调用的无意识的知识也需要记忆。令人难以置信的是，那些经历过数小时的临床死亡（表现为心脏和大脑均缺乏活动）的低体温症病人是可以完全康复的，这表明仅神经元电活动对于大脑记忆存储并非必不可少。

尽管确实有一些看起来可以发挥相对特定功能的解剖区域，但个体的任何单个脑区的活动都无法形成、存储或唤起记忆。诸如杏仁核和海马体之类的结构发挥着关键作用，但试图在一个特定区域内寻找记忆压根是不可能的。从广义上来说，记忆存储于大脑这个整体结构中，即神经连接组中。神经连接组由完整的神经元网络以及神经元间的连接，即突触组成。有人指出：“从根本上说，你就是你的连接组。”

因此，解锁神经连接组和记忆之间对应关系的关键是阐明大脑的整个回路。追踪如此庞杂纷繁的脑神经回路绝非易事。据研究者估计，仅1立方毫米的人类大脑组织就有约5万个神经元，1.3亿个突触，而大脑的容量超过100万立方毫米，包含约100万亿个突触以及860亿个神经元——几乎与银河系里恒星的数量（估计值）相等。而只有确定神经电信号在这些连接上运行的可能路径，才有可能全面了解对于记忆和主观体验来说必不可少的活动模式。

初步从理解神经连接组到真正回答有关神经元与行为间关系的一些基本问题，中间有很长的路要走。我曾询问哈佛大学的神经科学家、连接组前沿探索者杰夫·里希特曼（Jeff Lichtman）：如果能够复制它，我们可以用人类的神经连接组做些什么？他表示此类工作意义深远，例如：我们或许能借此研发出针对精神分裂症或自闭症等神经认知障碍疾病的更有效疗法；精神分裂症等问题被认为是由神经回路的错误连接引起的，尽管我们仍不确定其机制。

里希特曼的研究出发点在于，所有生物的大脑“接线”随着个体在整个生命周期里的成长而变化。他的终极目标是绘制出印刻在神经连接组数据中的未知思维区域。里希特曼将连接组与基因组学进行了比较。他指出，拥有一个完整的人类神经连接组就好像拥有完整的基因组——它将开启一片现在我们或许无法理解的新世界。

其他生物的神经连接组的更简单模型已经推动了科学发展。例如：美国艾伦脑科学研究所的研究人员曾追踪小鼠整个大脑的回路，发现了不同类型的神经元是如何连接各个解剖区域的；来自谷歌和霍华德·休斯医学研究所的科学家通力协作，在单个神经元的水平上绘制了果蝇连接组的一个较大的中央区域——此壮举历时12年多，投入了至少4 000万美元经费。

在上述非凡成果问世前，20世纪80年代的先行者就已绘制出了秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）的完整神经连接组——302个神经元和大约7 600个突触——的图谱，这推动了后来的研究。对线虫连接组活动的复杂模拟显示了它们蠕动背后的同步活动模式。

跨物种，连接组内看似遥远的大脑区域之间的神经信号同步和协调为执行和记忆活动的有序进行提供了保障。例如，当幼鸟学习鸣叫时，它们的大脑神经元链会编码、存储和检索它们从其他鸟那里听到的各种声音模式，这些神经元又激活了产生相同声音模式的肌肉运动顺序。目前，至少有20项研究正聚焦于人类连接组之间的关系及其在记忆中的作用，其中许多研究项目由美国国立卫生研究院“连接基因组协调机构”（Connectome Coordination Facility）进行协调。

然而，目前我们还无法在单个神经元的水平上绘制活体动物的连接组。如果想进行相关研究，我们必须提取动物大脑，灌注甲醛等固定剂，并在开展结构分析前尽可能多地切片，以便找到单个神经元并追踪其路径——为实现此目标，我们需要使用各种显微镜技术记录每个新切片的属性。完成上述操作后，我们即可从不同的神经元类型以及激发或抑制其他神经元的神经连接中估计出电流的模式。至关重要的是，提取出来的大脑必须被足够精确地保存，以确保复杂精妙的连接组在大脑被切成薄片前保持完好状态。

目前来说，想完好保存人类大脑的全部连接组是不可能的任务。死亡后的大脑退化太快，没有富氧的血流，新陈代谢水平就会显著下降。新陈代谢活动是维持生物体细胞活性的一系列化学反应。大脑细胞停止代谢后的5分钟内，新鲜氧气的缺乏就开始导致不可逆转的结构破坏。因此，若想将大脑切成薄片用于绘制连接组，一步关键的操作就是尽快保存样本，以最大程度地减少缺氧的损害。因此，若想真正维持住整个连接组的精确结构，你使用的保存方法要能将每个神经元及其突触连接都保持在恰当位置。

能保持全部连接组完好的大脑保存技术无疑意义重大。如果我们相信个体由印刻于神经连接组中的所有记忆和特质所定义，那么完美地保存你的连接组意味着完美地保存了你。

至关重要的是，对提取的大脑的保存要求极高，须保证其复杂的连接组在大脑组织被切成薄片前安然无恙。

2010年，一群神经科学家对这个想法产生了浓厚的兴趣，他们创立大脑保存基金会（BPF），希望实现这个疯狂的想法。BPF的总裁兼联合创始人肯·海沃思（Ken Hayworth）通过电话告诉我，他希望有科学家参与到这个计划中，最终让大脑保存成为绝症患者的一个求生选择。他说道：“医院里有人在等待死亡而又无可奈何。如果没人推动这种方法，那么它肯定无法实现……如果我自己面对绝症，我会希望使用这种方法。”

成立后不久，BPF就开始提供10万美元的现金，用于褒奖那些研发新的神经连接组保存方法的研究者。该奖励由以色列企业家和扑克玩家萨尔·威尔夫（Saar Wilf）捐赠。根据被保存目标尺寸的不同，奖励被划分为一个小型哺乳动物奖和一个大型哺乳动物奖，且要求用到分子级电子显微镜扫描技术。

冷冻技术界的引领者最有望实现连接组的精准保存。事实上，他们一直致力于通过液氮冷冻刚刚死亡的绝症患者（或他们的大脑），然后等到有技术治愈绝症的时候解冻目标。海沃思告诉我：“该奖项旨在激励冷冻技术研究者搞出新名堂。”

然而到了2018年，人体冷冻技术仍没能满足海沃思的期待。反倒是“21世纪医学”（简称21CM）——位于加利福尼亚的一家私人冷冻生物学研究公司——的科学家拿下了大小哺乳动物大脑保存的两个奖项。专注于冷冻标本保存的他们完好地保存了兔脑（小）和猪脑（大）的完整连接组。21CM的创始人兼资深低温生物学家格雷格·费希（Greg Fahy）与麻省理工学院的毕业生罗伯特·麦金太尔（Robert McIntyre）共同创制了这一获奖技术，其过程在技术上被称为醛固化冷冻保存（ASC），现在也被很多人叫作玻璃化。ASC技术由速效固定剂戊二醛（过去被用作消毒剂）以及能导致大脑进入玻璃化状态的化学物质组成。

是否能以某种方式从大脑中提取记忆？

神经连接组的玻璃化过程或许掀起一场未来主义的革命，因为在-135℃以下的低温冷冻保存的连接组被认为是完整的，因为在此温度下，所有生物过程都将停止到可无限期存储的程度——或许是数百年，也可能长达数千年，且无腐烂迹象。假设连接组和记忆间的关联逻辑没错，那么玻璃化固定过程实质上就是对个体自我无限期的假死式保存。

麦金太尔一直认为，保留大脑结构中的记忆与物理结构本身同样有着巨大价值。毕竟，人类的进步依靠伟大的创新突破，而创新则依靠有价值信息在时间长河中的延续传递。第一次大飞跃建立在口头语言的基础上，第二次则发生在书面语言形成以后——帮助人类更准确且持久地保存信息。

麦金太尔最初受到了“借助神经科学从大脑中提取记忆”这一概念的启发——相比当前其他任何形式的保存方法（如文字、音频或视频），记忆包含的体验和事件的信息要多得多。他想知道是否有可能通过某种方式从大脑中提取记忆。

神经科学实验室的研究人员认为当时还是学生的麦金太尔的想法相当古怪，无法实现。鉴于此，麦金太尔希望通过人工智能解决问题。不过之后在与父亲的交流中，他们达成共识：提取记忆这一超前的概念应留给未来的神奇技术去兑现。

如果神经连接组承载着可被重新体验的记忆，那么它们的重要性将是无与伦比的。比如，经历了战争的士兵通过个人回忆录留下的关于世界大战的信息并不直接包含他脑中鲜活记忆里的那些亲历战争时的细节。

而现在，科学家有望通过玻璃化固定永久保存连接组内的记忆。不幸的是，固化冷冻保存中用于灌注血管系统的固定剂戊二醛是绝对致命的。换句话说，如果不杀死记忆的创造者，记忆就无法获得永生。

如果你在深思熟虑后依然决定实施此程序，那么请准备好——麻醉师会给你上全身麻醉，然后切开你的胸部，把你的动脉连接到灌注设备；你动脉里的血液被抽走，取而代之的是戊二醛，它们扩散至你大脑的毛细血管中，即刻终结了你身体的全部代谢活动，把你杀死；与此同时，连接蛋白让你的大脑形成了坚固且持久的网状结构；接着，你的大脑将被注入防冻剂以防损坏。在此之后，你的连接组及其记忆就可以被提取和无限期地低温保存了。

海沃思和麦金太尔都认为，如果可以对某人的主观自我进行扫描，获取所有相关信息，然后以某种方式转移到人工介质中，那么玻璃化过程虽致命，却也可提供另一种永生。从功能角度看，它基本上可以替代大脑。至关重要的是，这种介质必须准确而充分地以神经活动的模式“运行”，因为神经活动是个体记忆、身份和体验的基础。

这个目标称为“全脑仿真”。为什么大脑只能由生物材料组成？如果思维可以在连接网络上运行——所有思维信息都包含在这些连接的排列和运作中，那么它们是不是可以脱离生物基底而独立存在？

尽管相关科学研究仍处于起步阶段，但现阶段也取得了一些重大进展。许多方法预见了用于模拟涉及数字信息空间的大脑活动的计算介质。眼下的脑机接口实现了对假肢机器的思想控制。此外，神经假体正直接替代神经细胞，通过人工电刺激神经组织，带来最真实的体验。更重要的是，众多高科技企业——如 Neuralink、Kernel、Building 8以及美国国防部高级研究计划局（DARPA）等——正努力构建思维、大脑和计算机之间的更高级的连接，尝试更多超出想象的可能，例如全脑仿真。

如何精确模拟天文级复杂度的大脑？有两种方法吸引了人们的注意。第一种，同时也是最流行的方法，创建连接组及其活动的数字仿真（或许是分子水平的），然后将其释放于网络空间。在这一宏伟的方案中，仿真是如此完整而准确，它模拟了一个人的身份、记忆、意识、思想和感觉的涌现——与真实大脑活动一样。这个方案若能实现，未来的我们就能体验虚拟的世界。第二种方法则是将模拟的大脑植入假体自我中，创造出半机械人：属于你的“灵魂”藏在人造的躯壳内，依然可以体验真实世界。

不过无论使用何种方式，即使这个模拟而来的“新的你”有着与你相同的完整的记忆、身份、感觉和主观自我，它也并非真实的你——更确切地说，它只是一个你的复制品。

壮阔的前景带来了艰巨的责任。尽管经过了正式的考虑，将大脑玻璃化固定或许是永生的开端，但也势必引发伦理学的巨大争议。这些问题仍未有答案：参与这类项目的机会是否人人平等，还是说它仅是少数有钱人的专利？如何保护自己的记忆免遭篡改、破坏或窃取？谁拥有对记忆的所有权？在什么情况下可以访问虚拟连接组中的内存？谁能访问？

一个问题似乎并不那么令人担忧：一旦实现，玻璃固定术将成为绝症患者是否选择继续生存的权力。

考虑到所有这些，麦金太尔和他以前在MIT的室友迈克尔·麦卡纳（Michael McCanna）在赢得10万美元奖金后成立了一家颇具争议的风险投资初创公司Nectome。Nectome公司致力于脑库建设，其主要目标是保存并归档人类记忆。到目前为止，Nectome已经筹集了超过100万美元的资金，并从美国国家心理健康研究所获得了96万美元的联邦拨款，用于 “全脑纳米级保存和成像”研究。联邦拨款明确提到了“大脑保存的商业机会”的可能性。

Nectome唯一的一次人脑玻璃化固定术是在一名老年妇女的大脑中展开的，这位妇女的尸体由捐赠机构Aeternitas Life提供。手术在妇女死后2.5小时进行，最终得到了现存的保存最完好的大脑之一。

不管争议如何，从里希特曼当下持有的观点到海沃思和麦金太尔所构想的未来主义奇景，其中有一个观点是一致的：神经连接组有望以未知却重要的方式极大地影响我们的未来。

资料来源 Aeon