杜马克的“魔术子弹”

□文/赵言昌

人类历史上第一种抗菌药物百浪多息

2020年虽然已经过去，但新冠病毒引发的席卷全球的危机仍然未能解除。为了应对这场危机，中国付出了巨大的努力，你肯定也深受影响。不过，在世界卫生组织总干事谭德塞看来，新冠之外，还有另一场危机，其后果可能更加严重。

这场后果可能更严重的危机究竟是什么？是细菌的耐药性。什么叫耐药性？没有人比杜马克更有资格回答这个问题了。

战场的誓言

1895年，杰哈德·杜马克生于德国勃兰登堡。14岁那年，他考入德国基尔大学。按照正常的人生轨迹，他大概会像他的父亲一样，读书、毕业、谋得教职，成为一名光荣的教师。可惜，第一次世界大战打断了杜马克的大学生涯。

很多人小时候都梦想过驰骋沙场，真正的战争却没有那么光鲜。如果坐上时光机器去见一见当时的杜马克，我们将看到一幅可怕的画面：杜马克和他的战友们发起冲锋，然后被铁丝网挡住、被大炮轰炸、被机枪扫射……他的一些战友立刻就死去了。另一些则更加悲惨，他们身上的伤口看着不大，却足以招惹壕沟里的细菌，于是在几日之后出现细菌感染，发热、伤口肿胀乃至流出脓液，这让他们在万分疼痛中离开人世。

杜马克也负伤了，考虑到他的教育背景，痊愈以后，他被转派到战地医院。在那里，他见到另一种景象：每个医生和护士都在拼尽全力抢救病人，但他们使用的办法还停留在中世纪。

一位上级告诉杜马克：“战场上有时候会出现霍乱，对付它，最好的办法是喝酒。”很多年轻的伤员听信了这句话，拼命找酒喝。然而，恰恰是这位上级，几个星期之后死于霍乱。

杜马克

霍乱，也是一种细菌感染引起的疾病。什么办法能对付形形色色的细菌感染呢？杜马克发誓一定要找到它。

可怕的对手

要想弄明白杜马克立下了一个什么样的誓言，得来看一看另一场战争。

战争的一方是细菌。拿链球菌来说，它由四部分组成：最外面的细胞壁，相当于铁丝网；往里一些是细胞膜，相当于壕沟；最里面是细胞核，藏着遗传信息，相当于司令部；在细胞核与细胞膜之间，还有许多细胞器，比如质粒，跟前线指挥中心有点像，也藏着遗传信息，又不像细胞核那么死板，在必要的时候可以灵活转移。

用马生产血清

战争的另一方是人类。但我们身上的细胞一没有细胞壁，二没有质粒，所以脆弱许多。幸好，我们有头脑。

17世纪，安东尼·冯·列文虎克改进显微镜，第一次让我们知道还有一个看不见的微生物世界。200年后，法国的路易斯·巴斯德、德国的科赫以及他们的学生发起了第一波冲锋。他们学会了分离、培养特定种类的细菌，用各种染料对细菌进行染色，拍下它们的照片以供研究。最了不起的是，他们发现人体有一套对付微生物的办法，即免疫系统，由此诞生了数种疫苗和血清疗法。

但是，在这场战争中，人类依然处于劣势。链球菌不是一种细菌的名字，而是一大类细菌的统称。在显微镜下，它们都有像珍珠项链的结构，只是有的链条长一些，有的短一些，细分起来，却有几十种之多。不同的链球菌对人类的杀伤能力（毒力）不同，对付它们所需要的抗体也不一样。上哪儿去弄那么多种抗体呢？再加上血清疗法价格高昂、副作用强烈，算不上是一个完美的方案。

胜利的曙光

杜马克加入战局之前，情况大抵如此。换句话说，他想做的，是几百年来都没有人做到的事。

第一次世界大战结束之后，杜马克带着誓言回到学校，继续自己的学业。随后，他发表了几篇颇有影响力的论文。于是，在1927年，拜耳公司聘请他为病理学和细菌学研究所的研究员。

在拜耳，杜马克认识了威廉·罗尔。罗尔是一位宽厚的长者，他的目标与杜马克一致，而且在研究方法上从不藏私。他告诉杜马克，自己曾在染料中寻找对付细菌感染的药物。这给了杜马克很大启发。

对细菌进行染色，是在显微镜下观察细菌的必要步骤。这是不是意味着，染料中的某些成分可以与细菌进行反应？如果是的话，对这些成分进行修饰，加一个原子或减一个基团，能不能干扰细菌的生理活动，乃至杀死细菌呢？

从一个有希望的小分子物质开始，查看它对细菌的作用、对实验动物的毒性，接着对其进行改造，不断进行实验，直到找出药效最强、毒性最小的药物。这就是杜马克的战术。

不同细菌对染料的反应

要想成功实施它，首先需要一种代表性的细菌。杜马克决定选用几种典型的细菌，再找出它们中毒力最强的菌种，用以测试药物的效果，比如找到毒力最强的链球菌。这件事不难，当时感染链球菌的人很多，连他的指导者罗尔都是因为链球菌感染去世的。

难的是接下来的事：找到哪怕一个可能有用的小分子物质。

如果我们翻开杜马克的实验笔记，可以看到一连串的阴性（即无效，小分子物质不能杀死细菌）。在这些实验中，只有第487号样品展现出一定的效果。即使是它，也不完美，不仅表现出一定的毒性，而且需要很大的剂量才能杀死细菌。

杜马克不这么看，在他眼里，这是一个了不起的胜利：他终于有了一个可能有用的小分子。接下来就是变着法子折腾它了，以它为基础，把所有结构相似的化合物合成出来，进行更多的实验！

功夫不负有心人，杜马克终于迎来了冲锋号响起的一刻。1932年的圣诞节，杜马克取出26只老鼠，给它们注射了足以致死的链球菌。随后，将它们分为两组，14只作为对照组，放着不管，另外12只在1小时后注射第730号样品。这次，奇迹垂青了他——作为实验组的12只老鼠都活了下来。而第730号样品，后来被称为百浪多息，是人类历史上第一种抗菌药物。

第一个病人

说出来你可能不信，第一个被百浪多息治愈的病人，不是别人，恰是杜马克的女儿。

临近圣诞节的时候，杜马克的小女儿赫德嘉学着大人的模样，用针线装饰圣诞树。没过多久，她感到厌倦了，跑到街道上跟自己的兄弟们追逐、打闹。但是，她忘记了手上还拿着针。结果她滑倒了，针刺到手掌里。医生通过手术取出了针，然而，针上的细菌留在了伤口里。她开始发烧，手也变得肿胀。

医生做了他们认为该做的所有事情，再次打开伤口，抽取其中的脓液，但这些措施都没有效果。无奈之下，他们建议截肢，丢一条胳膊总比丢一条命好吧？但是杜马克决定冒一个险，他从实验室里拿来自己的发明，喂女儿吃下那些粉红色的小药片。几天之后，她就痊愈了。

差不多同时，英国的学者通过临床试验证明了百浪多息的功效。而法国巴斯德研究所的学者发现，百浪多息之所以有效，是因为磺胺基团。

你可能听说过，孕妇要适度补充叶酸；你也可能被大人叮嘱，要多吃一点蔬菜、水果，蔬菜、水果的用处之一同样是补充叶酸。叶酸是人体必不可少的营养成分，与许多生理活动有关。比如，它参与遗传物质的合成。换句话说，没有叶酸，就没有新的遗传物质，新的细胞不会出现，严重的时候，可能会引起死亡。

细菌在这件事上跟我们一样，它们也需要叶酸。正常情况下，它们可以利用一些小分子物质，借助酶类一步一步合成叶酸，供自己所需。磺胺基团的结构与那些小分子物质十分相似，俗话说“一个萝卜一个坑”，磺胺基团将酶类占住，就可以阻碍细菌合成叶酸。

正因为如此，百浪多息成为治疗各种细菌感染的良药。拿脑膜炎来说，1805年，人类刚刚认识这种疾病的时候，其死亡率是69%～100%；血清疗法出现之后，死亡率维持在30%左右；1937年，医生试着用百浪多息治疗了10例脑膜炎患者，10个人的病情全部缓解。

磺胺类药物的作用机理 制图/赵言昌

消失的药物

你可能注意到了，从头到尾，我都没有将百浪多息称为抗生素。

其实，这是学界约定俗成的做法。在杜马克试着一个分子、一个分子合成抗菌药物的时候，大洋彼岸的亚历山大·弗莱明却准备向细菌学习。他发现，当各种细菌聚集到一起的时候，有些细菌会分泌某些物质，抑制其他细菌，争夺生存资源。比如，青霉菌会分泌青霉素。到了1942年，为了区分两种不同来源的抗菌药物，便将前者称为人工合成抗菌药，将后者称为抗生素。

另外，还有两个容易混淆的概念：一个是干扰素，干扰素是对付病毒的，跟细菌没有关系；另一个是消炎药，包括细菌感染在内的许多因素可以引起炎症，引起红、肿、热、痛等症状，这时候就需要消炎药登场了，换句话说，消炎药对付的是炎症，而不是细菌。

不过，百浪多息以及历史上许多抗菌药物现在已经见不到了，或者不那么常用了。还是拿脑膜炎做例子，80年前，美国学者分离出430种脑膜炎菌株，测试的结果显示，百浪多息的有效率为98.1%；60年前，美国加州出现脑膜炎疫情，百浪多息的有效性已经下降到50%；50年前，巴西出现脑膜炎疫情，95%的细菌已经可以抵抗百浪多息。

为什么呢？

原因就是细菌的进化速度很快。如果我们把细菌比作杂草，那么，抗菌药相当于大火，理想情况下，火应该足够大、足够久，从而杀死所有杂草。反过来，火不够大或者不够久，又会怎么样呢？大部分杂草死去了，少数几棵杂草因为基因突变，具有一定的防火能力，于是它们的子孙开始沿着这个方向不断进化，直到占领所有土地。到那时候，即使再烧起一把火，也无济于事了。在宏观层面，这样的事即使发生，也需要漫长的岁月，但在微生物世界里，却属于日常。如果病人不遵从医生的嘱咐，随便停药，他的身体就会变成细菌进化的场所。只要一个细菌产生耐药突变，就可以传递给子代，甚至通过质粒交换传递给其他细菌。

所以，这里要强调一下：抗菌药物不可以乱吃。很多人遇到发热、疼痛就会吃抗菌药，其实，发热可能是病毒引起的，抗菌药对病毒感染帮助不大，疼痛也许是因为炎症，对付炎症需要的是消炎药而不是抗菌药。胡乱吃药，我们也许又会跟一战时一样，陷入无药可用的尴尬境地。

当然，这些事儿杜马克都看不到了。1964年4月24日，他永远地离开了自己热爱的家人和实验室。