发热伴血小板减少综合征合并真菌感染患者的临床特征与危险因素分析

赖建明 段建平 陈鹏 陈志海 范天利

(1 青岛大学，山东 青岛 266071； 2 青岛市第六人民医院感染性疾病科； 3 首都医科大学附属北京地坛医院感染中心)

发热伴血小板减少综合征(SFTS)是一种主要由蜱传播引起的自然疫源性疾病，患者主要临床表现有发热、血小板减少、白细胞减少、消化道症状及多器官损伤等，病死率约为10%[1-3]。目前其致病机制仍不明确，国内外研究显示，SFTSV可引起明显的免疫功能紊乱，包括CD4+T细胞和NK细胞的降低、Th/Ts倒置及“细胞因子风暴”等[3-5]。真菌常易侵入免疫功能紊乱者，同时SFTS患者病程长，卧床时间久，临床中继发真菌感染者并不少见。2014年日本境内流行病学调查结果显示，10%的SFTS患者合并有不同部位的真菌感染[6]。且真菌感染早期患者常无典型临床症状，易被忽视[7]。关于SFTS患者合并真菌感染的临床特征及其危险因素分析的相关报道较少，因此本研究采用病例对照的方法对此进行了研究，旨在为SFTS的临床防治提供参考。现将结果报告如下。

1 材料与方法

收集2013年7月—2020年6月于青岛市第六人民医院感染性疾病科住院的238例SFTS患者的临床资料，SFTS的诊断标准参考2010版SFTS防治指南[8]。以住院期间发生真菌感染的36例患者为病例组，真菌感染诊断的诊断标准参照医院感染诊断标准[9]、重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南[10]以及ESCMID念珠菌病的诊断和治疗指南[11]。同时排除入院前已经发生真菌感染者。对照组从238例住院期间未发生真菌感染的SFTS患者中选取，为消除时间对结果的影响，以相同住院年份为匹配因素，每1个病例组患者匹配3个未发生真菌感染的SFTS患者，共纳入108例患者作为对照组。分析并记录两组患者的临床资料，包括年龄、性别、吸烟史、糖尿病史、高血压史、冠心病病史、慢性阻塞性肺疾病(COPD)史、免疫抑制性疾病(免疫缺陷、HIV等)、确诊真菌感染时间、真菌感染部位、真菌种类及菌株数量、极期外周血中性粒细胞计数(最低值)、极期外周血中CD4+T细胞数(最低值)、SFTS分型(轻型、危重型)、是否留置导尿管、是否留置胃管、应用2种及以上抗生素情况等临床资料。

2 结 果

2.1 SFTS患者合并真菌感染发生率、感染部位及真菌种类及菌株数量

238例SFTS患者中，有36例合并真菌感染，感染率为15.13%，从住院至确诊真菌感染的中位时间为16(12，21)d。病例组36例患者中共50个部位感染真菌，集中于口咽、食管、下呼吸道及肠道4个部位；共检测出4种真菌，73株菌株，分别为白假丝酵母菌37株、近平滑假丝酵母菌18株、热带假丝酵母菌8株、曲霉菌属10株；其中曲霉菌属均只在下呼吸道中发现。

2.2 病例组患者的主要临床症状和体征

36例病例组患者主要临床症状和体征：发热36例，厌食23例，咽痛7例，吞咽异物感9例，咳嗽咳痰10例，呼吸困难7例，胸痛4例，腹泻1例。

2.3 两组患者临床资料比较

两组患者的年龄、COPD病史、留置胃管情况、危重型SFTS、极期外周血CD4+T细胞数比较差异具有显著性(t=-4.820,χ2=2.850～4.955,Z=-4.692，P<0.05)，其他指标比较差异均无显著性(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者的临床资料比较

2.4 SFTS患者合并真菌感染的多因素分析

将上述单因素分析中具有显著性差异的指标作为自变量，以是否发生真菌感染作为因变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示患者年龄和极期外周血CD4+T细胞数为SFTS患者合并真菌感染独立危险因素，各因素的赋值以及多因素分析结果见表2。

表2 SFTS患者合并真菌感染的多因素分析

3 讨 论

真菌是发生医院感染最重要的病原体之一，而且感染发病率逐年上升[12]。真菌感染常继发于免疫缺陷综合征、器官移植、恶性肿瘤放化疗及重症疾病患者。由于SFTS患者普遍免疫功能紊乱，合并真菌感染者较多[13]。早期诊断和干预对合并真菌感染患者预后具有积极作用，所以探讨SFTS合并真菌感染患者临床特征和可能危险因素对早期诊断具有重要意义。

3.1 SFTS患者合并真菌感染的临床特征

SFTS病程可分为发热期(1～6 d)、极期(7～14 d)、恢复期(15 d～)及正常几个分期[14]。本组患者从住院到确诊真菌感染的中位时间16(12，21)d，提示大多患者发生真菌感染时处于极期末及恢复期初始阶段；本组SFTS患者合并真菌感染的发生率为15.13%，略高于日本所报道10%的发生率[6]。感染部位以口咽部发生比例最高，其次为下呼吸道、食管、肠道等部位。本研究中4个部位均检测出白假丝酵母菌，且菌株总数最多，为SFTS患者合并真菌感染最常见类型，也是医院真菌感染中常见致病菌[15]。曲霉菌属均只在下呼吸道中发现，与CHEN等[16]报道结果相似。

本研究中病例组36例患者有50个部位检测出73株真菌感染，说明合并真菌感染患者常为多部位、多菌种混合感染。SFTS合并真菌感染的临床症状和体征主要与感染部位有关，当患者出现某特定部位不适时，如口咽食管疼痛、厌食、吞咽异物感，下呼吸道系统症状如咳痰、胸痛、呼吸困难，肠道腹泻等情况时，需仔细观察，及时检查，关注该部位有无真菌感染可能。

3.2 SFTS患者合并真菌感染危险因素分析

本研究病例组和对照组SFTS患者一般临床资料比较中，性别并无明显差异。合并基础疾病病史中，单因素分析结果显示COPD病史与SFTS合并真菌感染关系密切，可能与COPD患者因急性发病期需长时间进行抗菌药治疗，从而致患者菌群失调有关[17]，其他可能的原因为，慢性呼吸道的非特异性炎症反应可致呼吸道黏膜损伤，降低了呼吸道抵御病原菌的侵袭能力，使病原微生物易于定植[18]。但本研究中有吸烟史、糖尿病史[19]以及免疫缺陷疾病史等均不是真菌感染危险因素，推测有可能与样本量较少有关，有待后续研究进一步明确。

本研究的单因素分析结果显示，留置胃管以及SFTS危重型与合并真菌感染相关，分析原因可能有：①留置胃管可影响食管正常生理活动，造成黏膜破损从而降低了机体防御病原体的能力，增加了真菌性食管炎的发生概率[20]；②危重型SFTS患者免疫功能损伤严重。有研究发现中性粒细胞缺乏(中性粒细胞<0.5×109/L)为血液肿瘤患者真菌感染相关危险因素[21-22]，但本研究中未发现中性粒细胞数低下与SFTS患者合并真菌感染有关，分析原因可能为，相比于血液肿瘤以及其他肿瘤化疗后患者，SFTS多为一过性中性粒细胞降低，极期中性粒细胞缺乏者较少。

50岁以上为SFTS主要发病年龄，且患者病死率随着年龄增大而升高[23-24]。高龄与SFTS疾病严重程度和病死率相关，本研究多因素分析显示年龄为SFTS合并真菌感染独立危险因素。其原因多样，主要与老年患者免疫功能减退、伴有其他基础疾病或合并有多种并发症等因素有关[24]。CD4+T细胞主要功能是辅助TCR识别抗原和参与T细胞活化信号的转导，其数量低下与各种机会性感染息息相关[25-26]。多因素分析结果也显示，CD4+T淋巴细胞低下与SFTS合并真菌感染有关。

综上所述，SFTS患者需时刻警惕继发真菌感染的可能；合并真菌感染患者主要临床症状有发热、厌食、咽痛、吞咽异物感、咳嗽、咳痰、呼吸困难、胸痛等；高龄和极期CD4+T淋巴细胞低下为合并真菌感染独立危险因素。临床医师对于存在相关危险因素及相关临床表现患者需加强观察，做到早期诊断及及时干预。