术前血清CA19-9水平对原发性十二指肠癌根治术后患者肿瘤复发及预后的评估价值

文豪 兰瑛瑛 王祖森 姜英俊

(青岛大学附属医院，山东 青岛 266003 1 肝胆胰外科； 2 肿瘤内科； 3 平度院区普外二科； 4 平度院区普外一科)

原发性十二指肠癌(PDC)是一种发病率很低的胃肠道肿瘤，发病率仅占所有胃肠道肿瘤的0.5%，患者通常预后不良[1-4]。PDC病理分型以腺癌最多见，几乎占十二指肠癌的2/3[5-6]。关于PDC的临床报道有限，其临床症状缺乏特异性，存在早期诊断困难、易误诊、预后差的问题，导致患者5年生存率低于50%[7-9]。当前最有效的治疗方式仍然是外科手术，主要是根治性胰十二指肠切除术或十二指肠节段切除术，术后可根据患者肿瘤生长情况和病理结果选择是否辅助放化疗。血清糖类抗原CA19-9是存在于血液循环中的胃肠道肿瘤相关抗原，其对于胰腺癌患者的病情评估和监测肿瘤复发有很大的帮助，但是其与PDC关系的研究报道很少。本研究旨在探讨术前血清CA19-9水平与PDC根治性切除术后患者的临床病理特征、预后和肿瘤复发的关系，以期通过术前血清CA19-9水平提前预测可能出现预后不良的患者，及时采取其他综合治疗措施，以提高患者的临床预后。

1 材料与方法

本研究回顾性分析2012年1月—2020年9月于我院经病理学检查确诊为PDC并行十二指肠癌根治性切除术的209例患者的临床资料。纳入标准:①临床资料或随访资料完整者；②术前行血清糖类抗原CA19-9检测者。排除标准:①合并其他类型肿瘤者；②其他壶腹周围癌者。参考2010年第8版的美国癌症联合委员会分期标准(AJCC，第8版)对PDC患者进行TNM期。当血清CA19-9水平≥37 kU/L时为表达升高，反之为正常[10]。患者随访截至2020年9月30日，随访方式为电话、门诊。患者术后2年内每3个月、2～5年每6个月、5年后每1年进行复查。经影像检查或活检证实有十二指肠或十二指肠外的新病变即为患者肿瘤复发。无病生存期(DFS)定义为从手术之日到肿瘤复发或因任何原因患者死亡的时间。总生存期(OS)定义为从手术日到随访结束或患者死亡的时间。

采用SPSS 23.0软件进行统计学分析。使用Kaplan-Meier绘制患者的生存曲线；采用Pearson卡方检验、连续性校正卡方检验以及Fisher精确检验分析PDC患者术前血清CA19-9水平与临床病理特征的关系；应用Cox风险回归模型分析患者DFS和OS的影响因素。

2 结 果

2.1 PDC患者临床及病理特征基线资料

纳入研究的209例患者中，男125例，女84例；年龄≥65岁者78例；TNM分期:Ⅰ期53例，Ⅱ期99例，Ⅲ期54例，Ⅳ期3例；有远处转移者2例；肿瘤数量单发者202例；伴有脉管癌栓者32例；神经侵犯者60例；病理分化程度:高分化28例，中分化116例，低分化65例；病理类型:腺癌205例，腺鳞癌4例；病变类型:隆起型136例，浸润型6例，溃疡型67例；肿瘤生长位置:球部4例，降部199例，水平部4例，降部与水平部交界处2例；肿瘤大小:肿瘤最大径≥2.5 cm者122例；ki-67阳性者81例；术前CA19-9水平升高者143例，正常者66例。随访时间为1～84个月，中位随访时间为42个月。所有PDC患者的1、3、5年的生存率分别为85.17%、58.85%、48.80%，中位生存时间为24(12～39)个月。

2.2 术前血清CA19-9水平与PDC患者预后的相关性

Kaplan-Meier生存曲线示，术前血清CA19-9水平升高患者较CA19-9水平正常患者的无病生存率以及总生存率显著降低(χ2=16.845、12.153，P<0.05)。见图1。

A：术前血清CA19-9水平与患者无病生存率的关系，B：术前血清CA19-9水平与患者总生存率的关系图1 术前血清CA19-9水平与PDC患者生存率的关系

2.3 血清CA19-9水平与PDC患者临床病理特征的关系

术前血清CA19-9水平升高患者的性别、肿瘤T分期、脉管癌栓与术前血清CA19-9水平正常患者比较，差异具有显著性(χ2=3.861～12.134，P<0.05)。见表1。

表1 术前血清CA19-9水平与PDC患者临床病理特征的关系

2.4 影响PDC患者术后肿瘤复发和预后的独立危险因素分析

单因素分析显示，肿瘤T分期、肿瘤N分期、肿瘤TNM分期、脉管癌栓、神经侵犯、病理分化程度、病理类型、术前血清CA19-9水平与患者的DFS显著相关(P<0.05)；患者性别、肿瘤T分期、肿瘤N分期、肿瘤TNM分期、神经侵犯、病理分化程度、病理类型、术前血清CA19-9水平与患者的OS显著相关(P<0.05)。将单因素分析中具有统计学意义的指标纳入多因素分析，结果显示，术前血清CA19-9水平、肿瘤N分期、神经侵犯、病理分化程度与患者的DFS和OS均显著相关(P<0.05)。见表2～3。

表2 PDC患者DFS影响因素的单因素和多因素分析

3 讨 论

PDC属于临床上较少见的消化道肿瘤，多发生于50岁以上的人群。由于其首发症状以腹部包块、上腹部不适、黄疸或者上消化道出血等临床表现为主，并无特异性临床症状及体征，因此，PDC的早期诊断与其他消化系统疾病不易鉴别，容易导致误诊[11-13]，从而对患者术后的生存产生一定的影响。以往的研究将PDC纳入壶腹周围癌的范畴，不同的是，PDC相对于壶腹周围癌手术切除率更高，患者的生存期更长[14]。有多项研究表明，PDC根治性切除术后患者的1、3和5年生存率分别为85%、60%和47%[15-17]。本研究中209例行手术切除的PDC患者的1、3、5年生存率分别为85.17%、58.85%、48.80%。尽管术后生存期相对于壶腹周围癌较好，但是PDC整体预后仍然不容乐观。当前临床上诊断PDC的主要方法为十二指肠低张造影、纤维胃十二指肠镜及其他影像学检查，但由于十二指肠水平部和升部位置的特殊性，纤维十二指肠镜检查确诊难度较大，从而致使十二指肠水平部和升部的肿瘤漏诊率较高。

PDC的临床治疗研究报道较少，胰十二指肠切除术是目前认为疗效较好的治疗方式[16]。相对于十二指肠节段性切除术，采用胰十二指肠切除术可以完整切除肿瘤，并具有患者并发症少、淋巴结清扫干净、术后生存率较高的优点[18]。然而对于是否实施辅助性放化疗尚有争议，SWARTZ等[19]研究表明，与单纯性手术治疗相比，结合辅助性放化疗的患者能够更好地控制局部病症，但是5年生存率无改善；相反，杜克大学医学中心将PDC单纯手术切除和接受手术切除辅助放化疗的患者进行对比发现，术后辅助放化疗的患者OS、DFS、局部控制情况等均有显著的改善[20]。

表3 PDC患者OS影响因素的单因素和多因素分析

CA19-9是一种胃肠道相关的聚糖抗原，主要存在于人体消化道肿瘤组织(胃、结肠、胆囊及胰腺等)中,是胰腺癌最重要的生物标志物，对其诊断的灵敏度和特异度高达80%[21]，对于判断胰腺癌患者新辅助治疗的疗效有很重要的参考价值[22]。最近研究表明，手术前后血清CA19-9水平的变化与胃癌患者的临床病理特征密切相关,CA19-9是胃癌患者独立的预后因素，可能是预测胃癌患者预后的有效指标[23]。同样术前血清CA19-9水平也是诊断早期结直肠癌的肿瘤标志物。结直肠癌术前血清CA19-9水平升高提示术后肿瘤腹膜转移的风险升高[24]。然而，术前血清CA19-9水平与PDC患者关系的研究尚未见报道。除此之外，关于影响PDC预后因素的研究也较少，目前认为是否淋巴结转移、手术方式、是否辅助放化疗等对患者的预后均有不同程度的影响[19]。本研究通过对PDC根治性切除术后患者术前血清CA19-9水平进行大样本回顾性分析发现，术前血清CA19-9水平升高者的比例高于水平正常者，可能是由于十二指肠黏膜上皮细胞在癌变的过程中，部分肿瘤细胞凋亡导致的细胞骨架或者细胞器的裂解释放CA19-9所致。此外，术前血清CA19-9水平与患者性别、肿瘤T分期、脉管癌栓具有显著相关性，提示术前血清CA19-9水平升高的患者更容易出现脉管转移，同时肿瘤更易发生浸润，表明CA19-9可以在一定程度上反映PDC患者肿瘤的生物学特性，为肿瘤的早期诊断、精准治疗提供重要参考。

同时，本研究将患者的临床病理特征资料纳入Cox风险回归模型，通过单因素及多因素分析显示，术前血清CA19-9水平、神经侵犯、病理分化程度以及肿瘤N分期是影响PDC患者预后和肿瘤复发的独立危险因素。此前已经有研究表明，肿瘤N分期和PDC患者预后相关[15]。术前CA19-9水平升高的PDC患者较CA19-9正常者预后更差，肿瘤复发风险更高。因此，通过术前血清CA19-9水平可以大致评估PDC患者术后预后及预测肿瘤复发的风险，并结合临床病理检查等结果，综合决定是否配合其他辅助治疗，从而一定程度上改善PDC患者术后的预后。当然，本研究的临床样本量有限且为单中心研究，关于术前血清CA19-9水平对PDC患者影响的具体机制，还需进一步研究探讨。因此总体来说，术前血清CA19-9水平正常患者相比较于术前血清CA19-9水平升高患者具有更好的临床预后，术前血清CA19-9水平可以作为独立危险因素评估PDC患者的预后与肿瘤复发情况。