运动治疗冠状动脉微血管疾病的研究进展

雍婧雯，田晋帆，杨雪瑶，邢浩然，贺毅，宋现涛

冠状动脉微血管疾病（CMVD），是指影响冠状动脉（冠脉）微循环结构和功能的一类重要疾病，其特征是心绞痛症状、至少一个心血管危险因素、应激试验阳性和冠脉造影正常[1]。在患有心血管疾病高危因素的患者中较为常见，且与心血管不良事件密切相关。然而目前对于CMVD的治疗方法都是经验性的，药物疗效不显著。运动可通过多因素、多环节改善冠脉微循环障碍患者的心绞痛症状及运动耐量。本文总结运动作为CMVD有效干预措施的研究进展及其作用机制。

近年来，冠脉微血管疾病日益受到重视。WISE研究显示，仅美国就有至少300~400万患者有缺血的症状和体征，虽无阻塞性冠脉粥样硬化的证据[2]，但患者生活质量较差，普遍存在心理困扰以及与梗阻性冠心病相似的医疗费用[3]。在典型心绞痛症状但无阻塞性冠心病的患者中，CMVD的发病率为45%~60%，且女性居多[1,4]。且CMVD在肥胖、高血压、胰岛素抵抗、糖尿病、代谢综合症、吸烟、心肌损伤、心肌病、射血分数保留型心力衰竭、阻塞与非阻塞型冠心病等特定人群中普遍存在[1,5,6]。CMVD也被称为冠脉微循环障碍、微血管性心绞痛，临床表现为无复流、慢血流、X综合症等；主要症状包括心绞痛、劳力性呼吸困难及心衰。研究表明，CMVD是心血管不良事件的独立预测因子，与左室力学受损、心肌缺血、急性冠脉综合症、射血分数保留型心力衰竭密切相关[1,7]。CMVD药物治疗策略已被证明可以缓解心绞痛症状和改善血管功能，包括β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、雷诺嗪、l-精氨酸、他汀类药物和潜在的雌激素替代疗法，硝酸盐可有效缓解症状[1,8]。但这些多为经验性治疗，尚需进一步随机对照研究来确定特定的治疗是否与生存率的提高以及症状减轻有关。运动已被证明是有效疗法之一，本文就针对运动治疗CMVD的作用及机制进行综述。

1 CMVD的病理机制

目前CMVD的发病机制尚不完全清楚，大致分为结构异常和功能异常。

1.1 冠脉微血管结构异常 冠脉微血管结构异常：血管结构变化和微血管重塑，这与左心室质量增加密切相关[9]，在肥厚型心肌病和高血压病患者中多见[10]，由于平滑肌细胞肥厚以及胶原沉积导致室壁间小动脉内膜和中膜肥厚，使小动脉管腔面积缩小[10,11]；动脉粥样硬化可加剧这一变化，导致微血管阻塞，壁内小动脉和毛细血管管腔变窄，毛细血管稀疏[6]。

1.2 冠脉微血管功能异常 冠脉微血管功能异常包括：内皮功能障碍、平滑肌功能障碍、微血管痉挛、炎症和微血管栓塞。①大量证据表明，冠脉内皮功能障碍是CMVD的重要原因之一[3,12]。血管内皮细胞通过一氧化氮（NO）等血管活性物质，调节血管平滑肌功能。在内皮功能正常的情况下，乙酰胆碱和生理刺激（如运动、情绪激动）会引起心外膜大血管和微循环的小血管舒张，从而增加冠脉血流和心肌灌注。随着心血管危险因素及动脉粥样硬化的不断发展，导致心肌微血管内皮细胞损伤及凋亡[13-15]，引起血管内皮功能紊乱，NO产生和释放异常，血管舒张反应减弱，冠脉血流增加或血管收缩减慢，血流明显减少[16]。②CMVD患者可能同时存在平滑肌细胞的功能障碍[5,17]。这是由于某些血管活性物质刺激血管平滑肌细胞膜上的受体和细胞内信号通路的异常，导致平滑肌舒张功能障碍。其证据多来源于对于非内皮依赖性的血管扩张剂的冠脉舒张反应减弱，如腺苷、潘生丁、罂粟碱等药物[18]，这种现象在高血压[19]、糖尿病[20]、肥胖[21]、代谢综合症[22]、慢性肾脏病[23]、吸烟[24]等患者中已被证实。③微血管痉挛是导致CMVD的重要机制之一。在部分不典型心绞痛但冠脉造影正常的患者中，由于交感神经功能障碍导致静息状态下心肌α2肾上腺素能受体异常激活引起冠脉微血管收缩，心肌灌注减少，导致心肌缺血[25]。④炎症是CMVD的独立预测因子[26]。通过检测74例经皮冠脉介入治疗（PCI）患者的微血管阻力（IMR）和血清高敏C反应蛋白（hsCRP）检测发现，hs-CRP是CMVD的重要预测因子[27]。通过检测268例无症状的双胞胎的冠脉微血管功能以及血浆炎性因子，其中包括C反应蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）、白细胞计数（WBC），血管细胞黏附分子（VCAM）-1和细胞间黏附分子（ICAM）-1发现，CMVD与全身炎症反应相关[28]。⑤微血管栓塞：由于介入治疗或斑块破裂导致的微血栓、粥样斑块碎片和血栓栓子，随血流阻塞微血管，导致远端微血管阻塞，引起CMVD[1]。

2 运动治疗CMVD的病理机制

CMVD治疗有两个主要目标：①减少心绞痛及相关症状，最大限度地发挥功能，提高生活质量。②延长患者的生存期，避免发生重大心血管事件。针对伴有阻塞性冠脉疾病或心肌病的CMVD患者，应针对原发病进行有效治疗。而对于无冠脉阻塞以及心肌病的CMVD，应积极控制危险因素：高血压、高脂血症、糖尿病及肥胖。目前用于CMVD的药物治疗多为经验性的，缺乏针对CMVD确有疗效的方案[5]。

目前许多研究已证实运动训练改善CMVD的有效性。2000年Eriksson等完成了小型随机对照试验，通过为期8周、每周3次，每次30 min的自行车训练，提高了CMVD患者的运动能力，并且减轻了心绞痛症状[29]。Czernin等发现，6周的有氧运动训练可以改善冠脉微循环功能[30]。

运动改善CMVD的机制涉及多方面内容，不仅可以控制其危险因素；还能增加冠脉血流量、改善内皮功能和心肌灌注；改善平滑肌细胞功能；增加缺氧耐受和毛细血管密度，减少心绞痛发作次数，提高运动耐力，改善生活质量。

2.1 CMVD危险因素控制 运动会产生显著的心血管健康获益，通过改善血压、血脂、体重等危险因素，提高患者生活质量。特别是罹患冠心病和CMVD的患者由于活动能力显著下降，导致不活动、少活动、体力活动水平低，本身就是其危险因素之一[31]。与久坐人群相比，定期进行中等运动（相当于每周6~10代谢当量）可降低死亡率，平均延长生命7年。临床试验证实，针对有心血管危险因素的患者，以及冠心病和慢性心力衰竭的患者，轻中度的有氧运动是安全有益的[32]，这些患者是罹患CMVD的高风险人群。特别是欧洲心血管学会（ESC）2019年发布的慢性冠脉综合症指南：体育锻炼可明显降低患冠心病的风险，并且存在显著剂量-效应关系[33]。2013美国心脏病学院（ACC）/美国心脏协会（AHA）指南提示：每次平均40 min，每周3~4次的体力活动，可以改善血压和低密度脂蛋白胆固醇水平[34]。

2.2 改善内皮功能，增加冠脉血流量 运动可改善血管内皮功能，从而改善冠脉微循环功能[35]。既往研究报道通过7周的运动训练，可以产生内皮型一氧化氮合酶蛋白和超氧化物歧化酶（SOD）上调和调节NO的合成和分泌，从而逆转2型糖尿病db/db小鼠模型的内皮功能障碍[36]。此外，体力锻炼还可增加冠脉血流，改善内皮功能，减轻压力和抑郁。一项小型研究发现，在内皮功能障碍患者中，4周的运动训练减少了29%的病死率。在另一项针对微血管性心绞痛患者的小型研究中，运动训练延迟了心绞痛的发作。在1例微血管缺血患者的病例报告中，有氧运动计划改善了心绞痛和心肌灌注损伤[37]。

2.3 改善平滑肌细胞功能 运动训练可降低冠脉阻力动脉壁腔比，增加壁刚度，恢复肌源性功能。运动训练对冠脉阻力动脉生肌功能的恢复作用可能与血管平滑肌表型和细胞外基质蛋白表达的改变有关。

2.4 增加缺氧耐受 运动通过改善氧气的转运途径，进而改善活动耐量、生活质量和疾病预后。最新证据表明，在运动骨骼肌中，微血管的氧气分布动力学比整体的慢。血管对运动训练的适应，至少是短期的（4~8周），可能超过VO2动力学的加速，从而使QO2与VO2的比率增加，微血管O2压力升高，这可能是训练后改善代谢控制和增强耐力的重要机制。

2.5 增加毛细血管密度 合理运动可促进血管生长因子表达，促进心肌毛细血管内皮细胞合成蛋白质，改善毛细血管通透性，改变心室内分泌激素向血液中释放；同时，运动促进毛细血管生长因子的表达，促进和调节新生血管，从而增大毛细血管覆盖面积[37]。

2.6 其他 生理性缺血训练（PIT），是一项通过无创、可逆、可控的骨骼肌训练，造成短暂的生理性组织缺血，进而促进病理性缺血部位的侧支循环生成的训练方式。 PIT通过反复的缺血预适应，使细胞膜上的K+-ATP通道开放，血管舒张，心肌组织氧供增加。PIT可改善患者运动时的心绞痛症状，促进冠脉形成侧支循环，发挥抗心肌缺血效应。

3 治疗

运动训练对于心血管疾病的预防和疗效已得到肯定，在一定范围内，运动训练强度和频率与心血管获益存在剂量-效应关系[33]。但与此同时也伴随着不良事件发生风险的增加。与冠心病相比，针对CMVD的运动康复研究相对较少。综合近年推出的几部包含运动内容的心血管疾病预防和康复指南：2004年遗传性心血管病患者体育活动和娱乐性体育活动的建议；2010年欧洲心脏康复进行二级预防指南：体育活动咨询和运动训练；2013年美国测试和训练的锻炼标准；2015年中国冠心病运动指南；2016年欧洲心血管疾病预防临床实践指南；2018年的美国运动指南建议。

综合以上指南的建议，汇总得出CMVD患者运动处方（表1）：运动形式主要包括有氧运动、抗阻运动、柔韧性运动。有氧运动包括步行、慢跑、骑自行车和游泳等；阻抗运动包括静力运动训练和负重运动（如举重、哑铃）；柔韧性运动（包括瑜伽、静力拉伸、关节活动）。其中，有氧运动建议每周3~5 d，最好每周7 d。而抗阻和柔韧性运动，建议每周2~3 d，两次训练间隔至少1 d。最佳运动时间为30~60 min/d。从10 min/d开始，逐渐增加运动时间和强度，最终达到 30~60 min/d的运动时间，建议在耐受范围内，尽量采用高强度间歇运动的方式。

表1 运动处方

表2 运动强度表