祛风通络法联合西医常规治疗冠心病的Meta分析

吴洋，赵聪，王显,2

冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病，CHD）是指冠状动脉（冠脉）发生粥样硬化引起管腔狭窄或闭塞，导致心肌缺血缺氧或坏死而引起的心脏病[1]。随着我国经济发展，心血管疾病的发病人数日益增加，严重威胁着国民健康。《中国心血管病报告2018》概要中指出，心血管病的患病率逐年上升，推算心血管病现患病人数约2.9亿，特别是冠心病的患病率和死亡率上升明显[2]。目前冠心病治疗主要包括三个方面：经皮冠脉介入治疗（PCI）、冠脉旁路移植术（CABG）及口服药物治疗，极大改善了冠心病患者的临床症状，在治疗中发挥了重要作用[3]。然而，药物自身的局限性、患者的个体化差异等原因，在药物治疗基础上，部分患者仍反复出现胸闷、胸痛等临床症状，还有部分患者预后较差，死亡率居高不下。

祖国医学在冠心病治疗方面经验颇多，在西医治疗基础上，要进一步发挥祖国医学的优势。冠心病临床常见症状胸闷、胸痛，在中医归属为属于“胸痹”、“心痛”、“真心痛”等范畴。祛风通络法是冠心病的主要疗法之一，并取得了良好效果，是指使用发散祛风或息风止痉的入络药物，治疗中风经络所致的抽搐、震颤等，其主治功效分为四类：息风通络类（天麻、夏枯草等）、搜风通络类（蜈蚣、蝉蜕等）、散风通络类（秦艽、桑枝、威灵仙等）、潜镇息风类（龙骨、石决明、牡蛎等）[4]。此类药物性味多为辛苦，味辛能行能散，故有祛风通络止痛之效。王永炎院士、吴以岭院士结合多年临床经验，提出病络理论，提倡运用“风药”治疗胸痹心痛等心系疾病，从而显著提高临床疗效[5,6]。由于目前缺乏祛风通络法治疗冠心病的系统评价，为客观评价祛风通络法的临床疗效，本研究对祛风通络治疗冠心病的有效性和安全性进行Meta分析。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准

1.1.1.1 研究类型 随机对照试验（RCT），无论是否使用盲法。

1.1.1.2 研究对象 纳入符合中华医学会心血管病学分会（2015年）“ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南”[7]或中华医学会心血管病学分会（2016）“非ST段抬高急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南”[8]相关诊断标准的患者。

1.1.1.3 干预措施 ①对照组：给予西医常规治疗。②试验组：给予祛风通络法中药联合西医常规治疗。西医常规治疗包括硝酸酯类、抗血小板聚集药物、β受体阻滞剂、他汀类等常用药物治疗。

1.1.1.4 结局指标 ①主要结局指标：心绞痛有效率、心电图有效率；②次要结局指标：主要心血管不良事件发生率（MACE）、中医证候积分、不良反应发生率。

1.1.1.5 疗效评价标准 文献均采用显效、有效和无效等疗效判定标准。参照《中药新药临床研究指导原则》[9]拟定。显效：心绞痛基本消失或心绞痛发作次数和持续时间减少80%以上。有效；心绞痛基本消失或心绞痛发作次数和持续时间减少50%~80%无效：心绞痛基本消失或心绞痛发作次数和持续时间减少不足50%。心电图疗效标准参照《冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准》[10]制定。显效：心绞痛发作时心电图原有ST段抬高恢复正常。有效：ST段抬高降低较原来升高0.10~0.2 mV。无效：达不到上述标准者。有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.1.2 排除标准 ①研究方案设计不严谨或数据不完整，无法进行分析研究；②干预或对照措施中使用其他中药治疗者；③重复发表的文献；④非临床对照试验。

1.2 检索策略

1.2.1 文献来源 计算机检索中国医学文献数据库（SinoMed）、维普数据库（VIP）、中国期刊全文数据库（CNKI）和万方数据库（WanFang Data）以及英文数据库PubMed、The Cochrane Library、Web of Science，搜集祛风通络法治疗冠心病的相关RCT，检索时限均从建库至2020年2月。

1.2.2 检索方法 由2位研究者独立筛选文献，并互相核对，如不一致，则请专家决定。采用主题词与自由词相结合的方式进行检索。中文检索词包括：祛风通络、息风通络、疏风通络、祛风舒络、治风活络、心绞痛、冠心病、胸痹、心痛等。英文检索词包括：qufeng-tongluo、xifengtongluo、shufeng-tongluo、qufeng-tongluo、zhifeng-huoluo、angina、coronary heart disease、chest pain、heartache。

1.2.3 文献筛选、资料提取与纳入研究的偏倚风险评价 由2位研究者独立筛选文献、提取资料和评估纳入研究的偏倚风险，并互相核对，如不一致，则请教专家决定。文献筛选时首先阅读文题进行初筛，进一步阅读摘要和全文，严格遵照纳入标准与排除标准，以确定最终是否纳入。提取最终纳入文献的具体内容为：①文献的基本情况：篇名、作者、年份、发表期刊；②研究对象的特征：年龄、性别、病程、冠心病的诊断标准；③干预方法：包括干预措施、基础治疗、对照措施、疗程；④偏倚风险的评价：包括随机分组、分配隐藏、盲法、数据资料的完整性及规范报告等；⑤结局指标：包括主要结局指标、次要结局指标和不良反应。纳入研究的偏倚风险按照Cochrane手册中关于RCT的偏倚风险评估工具进行评价。

1.3 统计分析 采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（RR）表示，计量资料采用均数差（MD）表示。两者均以95%可信区间（CI）表示。采用χ2检验对纳入研究的统计学异质性进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性的大小。当I2≤50%或P＞0.1，认为各研究间同质性较好，则采用固定效应模型进行Meta分析；当I2＞50%或P≤0.1，认为各研究间异质性较大，则进一步分析异质性来源，采用随机效应模型。显著的异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索流程及结果 初检共获得相关文献共106篇，经逐层筛选后，最终纳入9个RCT，共668例患者，且均为中文文献。文献筛选结果及流程见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征 纳入9篇文献，共668例患者，纳入的所有研究基线情况相似均具有可比性，试验组干预措施为祛风通络中药联合西医常规治疗，对照组为西医常规治疗。纳入研究的基本特征表（表1）。

2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果 采用Cochrane风险评价表评价纳入研究的偏倚风险。其中4项明确了具体的随机分组方法，由于其随机序列生成不适当而导致的选择性偏倚评价为低风险；其余文献均只提及随机，其选择性偏倚评价为不清楚。所有文献均未提及分配隐藏，由于其未隐藏分组导致的选择性偏倚评价为不清楚。所有研究均未提及盲法，其实施偏倚及测量偏倚评价均为不清楚。杨然2013[15]脱落3例，其余研究无病例脱落，失访偏倚评价为低风险。所有研究均未发表计划书，故无法明确是否存在选择性结局报告，故报告偏倚评价为不清楚。无法判断是否存在其他可能的偏倚，其他偏倚评价为不清楚。偏倚风险评估表见表2，偏倚风险条形图见图2。

2.4 Meta分析

2.4.1 心绞痛有效率 共有7项[12,14-19]研究报告了两组的心绞痛有效率的情况，异质性检验结果显示P=0.39，I2=5%，表明纳入研究异质性小，采用固定效应模型Meta分析，结果显示：试验组心绞痛有效率高于对照组，差异有统计学意义（RR=1.38，95%CI：1.25~1.52，P＜0.00001）（图3）。

2.4.2 心电图有效率 共有6项[13-15,17-19]研究报告了两组的心电图有效率情况，异质性检验结果显示P=0.56，I2=0%，表明纳入研究异质性小，采用固定效应模型Meta分析，结果显示：试验组心电图有效率高于对照组，差异有统计学意义（RR=1.40，95%CI：1.19~1.64，P＜0.0001）（图4）。

2.4.3 MACE 共有2项[11,16]研究报告了两组的MACE情况，异质性检验结果显示P=0.79，I2=0%，表明纳入研究异质性小，采用固定效应模型Meta分析，结果显示：试验组与对照组相比，能更好地降低主要心血管不良事件的发生率，差异有统计学意义（RR=0.31，95%CI：0.15~0.63，P=0.001）（图5）。

表1 纳入文献的基本特征

表2 纳入文献的偏倚风险评价

图2 纳入文献的偏倚风险条形图

图3 心绞痛有效率的Meta分析

图4 心电图有效率的Meta分析

2.4.4 中医证候积分 共有3项[13-15]研究报告了两组的中医证候积分情况，异质性检验结果显示P=0.70，I2=0%，表明纳入研究异质性小，采用固定效应模型Meta分析，结果显示：试验组与对照组相比，能更好地降低主要中医证候积分，差异有统计学意义（MD=-2.58，95%CI：-3.73~-1.42，P＜0.0001）（图6）。

2.4.5 不良反应 共有3项[13-15]研究报告了两组的不良反应情况，3项研究中试验组和对照组均未出现严重不良反应（图7）。

2.5 结局指标的GRADE分级 心绞痛有效率和心电图有效率的证据质量为中级，MACE和中医证候积分的证据质量为低级（表3）。

3 讨论

图5 主要心血管不良事件发生率的Meta分析

图6 中医证候积分的Meta分析

图7 不良反应的Meta分析

2019年ESC最新颁布的指南[20]将冠心病分为急性冠脉综合征（ACS）和慢性冠脉综合征（CCS），重点在于强调CCS的不稳定性。在急性事件发生之前，冠状动脉疾病（CAD）经常是“慢性”且“稳定”的，但其疾病状态并不“稳定”，表现为易损斑块的破裂，导致血管栓塞。因此，CCS与ACS的不稳定性的过程，均与中医“风动”有着异曲同工之妙。冠心病归属于中医“胸痹”、“心痛”的范畴，发作的主要诱因为风邪，风为百病之长，风为六淫之先导，风邪犯心，导致胸痹心痛，风邪扰心，侵及心络，心络受损，导致胸痹心痛。

风证分为内风证和外风证。在心系疾病中，外风证包括恶心头痛、胸闷咳喘、肢体麻木等。外风宜散，因此使用祛风通络类药物，即紫苏、秦艽、徐长卿、威灵仙等。主要应用于：心系疾病兼有外感表证；外风引动内风所致的心系疾病。内风证主要症状包括四肢抽搐、头目眩晕、口眼歪斜、半身不遂等。内风宜息，主要使用息风通络类药物，即龙骨、牡蛎、水蛭、青礞石。其主要治疗：心系疾病兼有肝阳上亢；心系疾病兼有肝阳化风。例如，祛风通络之紫苏，《滇南本草》曰：“紫苏叶，发汗，解伤风头疼，定吼喘，下气……。”现代药理研究发现，紫苏的主要有效成分紫苏油具有降低血压、抗血栓及止血的作用[21]。息风通络之水蛭，《本草经集注》曰：“水蛭，主逐恶血，瘀血，月闭，破血瘕，积聚，无子。利水道，又堕胎。”现代药理研究显示，水蛭的主要有效成分水蛭素具有溶栓和抗血小板聚集的作用[22]。因此，对于冠心病患者，祛风通络法具有良好的疗效[11-19]。

表3 GRADE分级

本研究通过严格筛选最终纳入9项研究，主要从心绞痛有效率、心电图有效率、MACE、中医证候积分、不良反应发生率5个方面对祛风通络法治疗冠心病的有效性及安全性进行系统评价。研究结果显示：在心绞痛有效率和心电图有效率方面，试验组优于对照组；在减少MACE事件方面，试验组优于对照组；在降低中医证候积分方面，试验组改善冠心病患者的中医证候积分均优于对照组；在不良反应发生率方面，两组均未发现严重不良反应。以上结果提示祛风通络法可提高临床疗效，且安全性较高。

本研究的局限性在于：从研究的方法学质量方面看，纳入的9项研究均未报告样本量估算，研究最大样本量100例，最小样本量56例，均为单中心、小样本研究。9项研究中仅4项研究提及了具体随机方法，其余研究均未提及。所有研究均未提及分配隐藏的实施，易引起选择性偏倚。纳入研究均未提及盲法，可能产生实施偏倚和结局评价过程中的测量偏倚。

本研究存在的问题及建议如下：①祛风通络法的药物主要适用于中医辨证分型为风邪扰络的患者，目前大多数的临床研究未按照中医证型纳入患者，通过开展辨证对比研究，进一步明确祛风通络法的临床价值。②在临床研究指标选取方面，大多数文献中选取心绞痛有效率、心电图有效率作为主要结局指标，而有效率较为笼统，无法全面展现冠心病治疗前后症状缓解的情况，建议采用西雅图心绞痛量表或统一的心绞痛症状评分量表进行量化，从而更精准反映祛风通络法对于冠心病的临床疗效。③在冠心病治疗方面，中医药的优势主要体现在减少患者再住院率，改善其预后等方面。现有研究缺乏对患者的随访，建议延长其试验观察周期，长期随访以了解患者的远期预后，增加对于平均住院时间、主要心血管不良事件的关注及报告。④本文纳入的文献中，报道不良反应的研究较少且不完整，未来研究应进一步关注用药后的不良反应，为临床用药安全性提供指导。⑤基于目前临床对照试验质量较低的现状，建议开展开展大样本、多中心、高质量的随机对照试验，为其临床应用提供指导。