精神分裂症患者及高危人群静息态功能磁共振脑区局部一致性研究

王冬，姜晓薇，孙婷，汤艳清

（中国医科大学附属第一医院精神医学科，沈阳 110001）

精神分裂症是严重的精神疾病之一，一般人群的终生患病率约1%，其病理机制尚不明确［1］。目前认为精神分裂症并不是一种单一疾病，其发生、发展是遗传因素和环境因素相互作用的结果。精神分裂症表现出幻觉、妄想、情绪紊乱和社交退缩等临床症状，严重影响个体生活，给家庭和社会造成沉重的负担［2］。精神分裂症遗传高危人群主要是指精神分裂症患者的一级亲属（父母、兄弟姐妹以及子女等）［3］。血缘关系越接近，亲属中患病人数越多，患病的风险越高［4］。目前，静息态功能磁共振（resting-state function magnetic resonance imaging，rsfMRI）成像是探索大脑活动最有前景的工具之一，促进了人们对精神分裂症病理生理的了解［5］。脑区局部一致性（regional homogeneity，ReHo）能够间接反映功能相关脑区内神经元时间同步性活动，广泛应用于精神疾病的研究［6］。本研究以精神分裂症患者、高危人群以及健康人群为研究对象，利用rsfMRI比较精神分裂症患者及高危人群脑区ReHo值，旨在为精神分裂症的早期诊断提供客观有效的影像学依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象及分组

收集2010年3月至2019年10月期间就诊于中国医科大学附属第一医院精神医学科和沈阳市精神卫生中心的精神分裂症患者（患者组）的临床资料。入组标准：（1）符合精神分裂症的诊断标准［7］；（2）年龄20～50岁；（3）汉族；（4）右利手。排除标准：（1）严重的躯体疾病史或者颅脑创伤史；（2）患有精神发育迟滞；（3）患有MRI检查禁忌证；（4）30 d内参加过其他科学研究。共纳入31例，其中男11例，女20例；年龄20～47岁。收集患者组的直系健康家属（父母或子女，高危人群组）的临床资料。入组标准：（1）父母或子女符合精神分裂症的诊断标准［7］；（2）年龄20～50岁；（3）无轴Ⅰ或轴Ⅱ相关疾病［7］；（4）未使用过精神药物；（5）汉族；（6）右利手。排除标准同患者组。共纳入23例，男11例，女12例；年龄20～49岁。同时招募志愿者纳入对照组。入组标准：（1）无轴Ⅰ或轴Ⅱ相关疾病［7］；（2）年龄20～50岁；（3）无精神疾病家族史；（4）未使用过精神药物；（5）汉族；（6）右利手；（7）与患者组均无血缘关系。排除标准同患者组。共纳入115例，其中男37例，女性78例；年龄19～50岁。

本研究经中国医科大学附属第一医院医学伦理委员会审核并批准，在研究进行前所有受试者均知晓测试内容及注意事项，自愿参与并签订了知情同意书。3组性别（χ2=2.072，P=0.355）、年龄（F=0.111，P=0.895）差异均无统计学意义，具有可比性。

1.2 rs-fMRI 检测

扫描由经验丰富的放射科医生采用美国GE公司Sigma HDX3.0 T超导型扫描仪完成。操作前与受试者沟通，受试者仰卧台上，使头部在线圈中央位置，用泡沫固定头部；然后嘱咐受试者扫描进行中保持身体稳定、呼吸平稳、闭目，尽量不做思维活动。最后给受试者戴上耳塞，降低扫描时噪音的影响。扫描参数：重复时间2 000 ms；回波时间40 ms；分辨率64×64；视野240 mm×240 mm；层厚3 mm；层间隔为0 mm；200个时间点，每个时间点扫描35层；扫描时间400 s。

1.3 rs-fMRI数据分析

1.3.1 预处理：应用Matlab软件（http：//www.mathworks.cn）运行下的rs-fMRI数据处理助手软件包（data processing assistant for resting-state fMRI，DPARSF V2.0），对rs-fMRI原始数据进行预处理。（1）将DICOM格式转成Nifti格式；为了降低机器稳定性与受试者适应时间影响，将前10个时间点数据移除，保留其后的190个时间点数据；（2）图像在获取的时间上存在差异，故采用层间时间差异校正；（3）进行头动校正，各方向平移＜3 mm，转动角度＜3°；（4）进行空间标准化，按3 mm×3 mm×3 mm的采样分辨率重新采样并标准化到蒙特利尔神经科学研究 所（Montreal Neurological Institute，MNI）空间模板；（5）去线性漂移处理降低低频漂移，并应用滤波（0.01～0.08 Hz）处理，排除高频生理噪声影响。

1.3.2 ReHo值计算：用REST 软件（http：//www.restingfmri.sourceforge.net）分析个体的ReHo，用肯德尔和谐系数（the Kandall coefficient concordace，KCC）表示测定体素与相邻的26个体素在时间序列的一致情况，ReHo图进行标准化（各体素间KCC值/全脑平均KCC值）得到各体素ReHo值，最终采用半高宽6 mm×6 mm×6 mm的高斯平滑处理。

1.4 统计学分析

使用SPSS 19.0统计软件处理数据，组间比较采用χ2检验或方差分析。应用REST软件（http：//www.restfmri.net），以年龄作为协变量，对3组标准化ReHo值进行单因素协方差分析。每个体素设置P＜0.001，多重比较设置P＜ 0.05，使用Gaussian random field（GRF）进行校正。应用解剖学自动标记模板（anatomical automatic labeling，AAL）识别有统计学意义的脑区，对这些脑区进行提值得到相应的ReHo值，在SPSS软件中进行事后两两比较，经最小显著差（least significant difference，LSD）校正，P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果显示，患者组、高危人群组和对照组有3簇（cluster，CL）脑区存在差异，分别为CL1（右侧梭状回、右侧颞下回前部、右侧颞中回；体素=67，最大差异点MNI 坐标x=42，y=-15，z=-30）、CL2（左侧枕上回、左侧枕中回、右侧枕中回、距状皮层、楔叶、右侧梭状回；体素=898，最大差异点MNI 坐标x=18，y=-57，z=-3）、CL3（中央前回；体素=56，最大差异点MNI 坐标x=39，y=-15，z=-63），见图1。经LSD校正后，3组结果显示，（1）CL1脑区，与对照组比较，患者组和高危人群组ReHo值显著升高（P＜ 0.05）；而患者组和高危人群组 ReHo值比较无统计学差异（P＞0.05）。（2）CL2脑区，与对照组和高危人群组比较，患者组 ReHo值均显著下降（P＜ 0.05）；高危人群组与对照组ReHo值比较无统计学差异（P＞ 0.05）。（3）CL3脑区，与对照组比较，只有患者组ReHo值显著下降（P＜ 0.05），而患者组与高危人群组、高危人群组与对照组比较ReHo值均无统计学差异（P＞ 0.05）。见表1。

图1 患者组、高危人群组和对照组有差异ReHo值的脑区影像Fig.1 Imaging of brain regions with different ReHo values in SZ group，GHR group，and control groups

表1 患者组、高危人群组和对照组不同脑区ReHo值比较Tab.1 Comparison of ReHo values in different brain regions of the SZ group，GHR group，and control group

3 讨论

精神分裂症是一种精神疾病，通常表现为复杂且异质的行为和认知［8］。精神分裂症具有一定的遗传性特征，但发病机制尚不明确。本研究比较了精神分裂症患者、高危人群以及健康人群的大脑活动特征，结果显示，与对照组及高危人群组比较，患者组CL2脑区左侧枕上回、左侧枕中回、右侧枕中回、距状皮层、楔叶、右侧梭状回的ReHo值显著降低（P＜ 0.05），表明精神分裂症发病可能与这些脑区功能改变有关，与以往研究［9］结果一致。枕叶主要负责处理视觉信息，具有多个分区。双侧枕中回是枕叶的主要区域之一，其功能减低往往会导致认知障碍、视幻觉等，精神分裂症幻视症状产生与枕叶区功能异常密切相关，与贺忠等［10］研究结果一致。梭状回位于视觉联合皮层的中底面，对于面部识别，右侧半球脑区更为重要［11］。本研究发现精神分裂症患者CL2脑区右侧梭形回的ReHo降低，提示该脑区功能异常可能与面部识别能力的损伤存在一定联系。

颞叶主要处理听觉信息，颞叶结构或者功能异常与认知功能受损密切相关，常导致精神分裂症患者产生幻觉症状［12］。本研究结果显示，与对照组比较，患者组与高危人群组CL1（右侧梭状回、右侧颞下回前部、右侧颞中回）的ReHo值均显著增高（P＜0.05），提示患者组和高危人群组患者这些脑区可能存在神经元自发活动同步性异常。颞下回是听觉言语中枢的重要组成部分，研究［13］表明精神分裂症患者额叶颞下回异常与认知和感知功能受损相关。LOOIJESTIJN等［14］研究显示伴有幻听症状的精神分裂症患者颞叶内侧活动增加，与JARDRI等［15］meta分析结果一致。精神分裂症患者与高危人群颞叶区域出现神经活动同步性异常，可能是精神分裂症的神经病理学基础，也可能是精神分裂症遗传易感性的原因之一。因此，右侧梭状回、右侧颞下回前部、右侧颞中回ReHo值异常可作为精神分裂症早期预防及诊断的影像学标志物。

中央前回主要参与运动相关功能，而其受损可能与精神分裂症患者的攻击行为不受控制有关［16］。本研究结果显示与对照组比较，患者组中央前回的ReHo值显著降低（P＜ 0.05）。推测中央前回ReHo值减小是精神分裂症潜在的危险因素。

综上所述，精神分裂症患者及高危人群均存在脑功能异常；右侧梭状回、右侧颞下回前部、右侧颞中回可能是精神分裂症遗传素质性相关的脑区，因此脑区ReHo值异常可为精神分裂症早期预防及诊断提供参考。本研究不足之处：研究对象年龄跨度较大，样本量较少，只进行了横断面的研究。今后需扩大样本量，同时对高危人群进行长期随访，进而对本研究结论进行进一步论证。