米诺环素联合甲硝唑、雷贝拉唑、枸橼酸铋钾根除幽门螺杆菌感染的单臂研究*

张梦洁 崔振宇 裴中美 陆伦根 陆颖影,#

上海市第一人民医院嘉定分院/上海市嘉定区江桥医院消化内科1(201803)上海交通大学医学院附属第一人民医院消化内科2

背景：幽门螺杆菌(Hp)对抗菌药物耐药是导致其根除治疗失败的重要原因，最新的国内外共识均推荐以阿莫西林或四环素为基础的四联方案作为根除Hp的一线治疗。米诺环素作为半合成四环素，临床上更易获得，且继发性耐药率较低，可用于青霉素过敏患者的治疗。目的：探讨米诺环素联合甲硝唑、雷贝拉唑、枸橼酸铋钾四联方案根除Hp感染的疗效及其安全性。方法：选取2020年8月—2021年1月上海市嘉定区江桥医院确诊的Hp感染的初治患者，给予雷贝拉唑肠溶片10 mg bid+米诺环素胶囊100 mg bid+甲硝唑片400 mg tid+枸橼酸铋钾胶囊220 mg bid，疗程14 d。记录患者治疗期间症状和不良反应情况。疗程结束至少4周后采用13C-呼气试验判断Hp根除情况，计算意向性治疗(ITT)分析和遵循方案(PP)分析的Hp根除率，采用Logistic回归分析评估PP分析根除率的影响因素。结果：入组患者共175例，146例患者完成治疗与随访。ITT分析的Hp根除率为72.0%，PP分析为86.3%。性别、年龄、烟酒史、初始呼气值均不是PP分析根除率的影响因素。ITT分析的不良事件发生率为50.9%，多数为轻度不良反应，患者可耐受。结论：含米诺环素和甲硝唑的14 d四联疗法对Hp的根除率较高，患者不良反应发生率较高，但大多数为轻度且可耐受。

幽门螺杆菌(Helicobacterpylori, Hp)是一种微需氧型的螺旋状革兰阴性菌，感染后依靠其毒力因子，定植于胃型上皮，是导致慢性胃炎活动、消化性溃疡形成和复发的重要原因，也是胃癌、胃黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤的致病因素[1]。有效根除Hp感染可预防胃癌的发生，降低胃癌的死亡率。一项meta分析结果显示，任何年龄段根除Hp感染均是有益处的[2]。我国Hp感染率高于发达国家，平均感染率为59%[3]。近年来伴随着Hp根除治疗中抗菌药物的不规范应用，Hp耐药率不断升高。阿莫西林耐药率低且易获得[4]，目前国内外共识均推荐以阿莫西林为基础的铋剂四联方案根除Hp感染[5-6]，其中阿莫西林联合克拉霉素、铋剂、质子泵抑制剂(proton pump inhibitors, PPI)被认为是青霉素不过敏患者的首选方案，且安全性高，依从性好[7]。临床上针对青霉素过敏患者的抗菌药物的选择比较困难，通常推荐四环素联合PPI、铋剂和甲硝唑四联疗法。但因四环素不良反应较大且不易获得，临床上无法广泛开展应用。半合成四环素作为更优化的四环素类抗菌药物，Hp对其敏感性较好，且不易发生继发性耐药[8-9]。米诺环素作为半合成四环素，目前广泛应用于痤疮、玫瑰痤疮、大疱性类天疱疮等皮肤病以及牙周炎、牙龈炎的治疗中，较少用于抗Hp治疗。此外，甲硝唑的耐药率较高，与米诺环素联合根除Hp效果的临床研究目前较少见。本研究以米诺环素替代四环素，探讨米诺环素联合雷贝拉唑、甲硝唑、枸橼酸铋钾在Hp感染患者中的根除率、安全性、依从性等情况，旨在为米诺环素的临床应用提供一定的科学依据。

对象与方法

一、研究对象

选取2020年8月—2021年1月在上海市嘉定区江桥医院消化内科门诊就诊的Hp感染患者175例。纳入标准：①胃镜检查时行尿素酶试验或组织学检查或13C-尿素呼气试验任意结果阳性，判定为Hp感染；②年龄18～75岁；③未曾接受过抗Hp治疗。排除标准：①消化系统严重器质性病变者；②近两周内使用过抗菌药物、铋剂或PPI，有甲硝唑、四环素类药物过敏史者；③最近4周内使用过非甾体抗炎药；④严重的心、肺、脑、肾、血液系统、内分泌系统、神经精神系统疾病,妊娠或哺乳期妇女,胃肠手术病史。治疗终止标准：①治疗期间出现严重不良反应，患者无法耐受；②治疗期间发生其他疾病干扰本次治疗者；③失访；④治疗期间妊娠。入选者均取得知情同意。

二、根除方案

所有入组患者接受Hp根除治疗，根除方案为雷贝拉唑肠溶片(卫材中国药业有限公司)10 mg bid+甲硝唑片(远大医药中国有限公司)400 mg tid+米诺环素胶囊(惠氏制药有限公司)100 mg bid+枸橼酸铋钾胶囊(丽珠集团丽珠制药厂)220 mg bid，疗程共14 d。

三、观察指标

1. Hp根除率：疗程结束4周后采用13C-尿素呼气试验评估Hp根除情况，结果阴性者判定为成功根除Hp感染。分别计算意向性治疗(intention-to-treat, ITT)分析和遵循方案(per-protocol, PP)分析的Hp根除率。

2. 疗效评定：①显效：腹痛、腹胀、反酸、烧心等症状消失；②有效：患者临床症状部分改善；③无效：症状无任何改善甚至加重。总有效率(%)=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

3. 不良反应：观察并记录治疗期间患者出现头晕、恶心、呕吐、腹泻、纳差等情况。通过电话随访患者，使用开放式问题评估不良反应。不良事件严重程度分为轻度(不干扰日常活动)、中度(影响日常活动)和重度(严重影响日常活动并停药)。

依从性通过计算患者实际服用药片数占应服用药片数的百分比而得，不足80%认为依从性差，不计入PP分析。

四、统计学分析

结 果

一、一般资料分析

纳入的175例患者中，男82例，女93例；年龄23～75岁，平均(49.51±13.40)岁；有吸烟史14例，饮酒史17例，烟酒史19例；有药物过敏史46例，其中青霉素过敏史27例；45例患者无症状，反酸烧心30例，腹胀28例，恶心24例，口臭17例，嗳气15例，腹痛14例，食欲减退2例。5例患者失访，未按时复查；18例患者因不良反应明显而自行停药；2例患者因服药未满一周发现妊娠而停药，均未接受复查；4例患者因依从性差予以剔除，最终共146例患者完成治疗和随访。

二、根除率和疗效情况

共126例患者成功根除Hp感染，ITT分析的根除率为72.0%，总有效率为67.7%；PP分析的根除率为86.3%，总有效率为87.1%(表1)。

表1 受试者根除率、疗效评定、有效率和不良反应率n(%)

三、影响因素分析

Logistic回归分析显示，性别、年龄、烟酒史、初始呼气值均不是PP分析根除成功率的影响因素(P>0.05；表2)。

表2 根除率影响因素的Logistic回归分析(PP人群)

四、安全性和依从性

ITT分析中，89例(50.9%)患者出现了不同程度的不良反应，大多数程度较轻，患者可耐受。其中头晕54例，恶心或呕吐14例，纳差8例，腹部不适10例，腹泻2例，皮疹1例(表3)。相关性分析结果显示，不良反应的发生与性别相关(r=0.371，P<0.001)，与药物过敏史(r=0.126，P=0.079)、有无伴随疾病无明显相关性(r=0.134，P=0.078)。

表3 89例发生不良反应的患者主要不良反应情况

18例患者出现中重度不良反应，均无药物过敏史，导致患者终止治疗的主要症状为头晕、恶心呕吐或皮疹。其中1例患者服药1周后停药，完成复查，成功根除Hp感染。本研究受试人群失访患者5例，因妊娠停药2例，除失联以及中途停药的患者外，有4例患者用药依从性不足80%，予以剔除，余患者用药依从性均≥90%。

讨 论

Hp是一种微需氧的螺旋状革兰阴性菌，与多种消化道疾病相关。已证实根除Hp感染会使不同年龄段的患者获益[2]。目前全球Hp感染率较高，且Hp对抗菌药物的耐药性已成为公共卫生面临的严峻挑战。我国一项研究[10]显示，Hp对甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星、莫西沙星、阿莫西林、四环素的耐药率分别为78.2%、22.1%、19.2%、17.2%、3.4%和1.9%。临床抗Hp治疗多以经验性治疗为主。阿莫西林、四环素类耐药率低，被我国专家共识推荐为首选的根除Hp的抗菌药物[5]。对青霉素过敏的患者，推荐应用以四环素或克拉霉素为基础的四联方案。但克拉霉素的继发性耐药率较高。甲硝唑的耐药率虽高，但近年来相对稳定，且延长疗程、增加甲硝唑剂量或联合铋剂可减少Hp对甲硝唑的耐药性，提高含甲硝唑方案根除Hp的疗效[11-12]。因此，含甲硝唑和四环素的铋剂四联方案被认为是经典四联疗法。本试验对Hp初治患者采用米诺环素联合甲硝唑的铋剂四联方案，结果显示ITT分析的Hp根除率为72.0%，PP分析为86.3%，可取得与含阿莫西林、克拉霉素的铋剂四联方案相似的Hp根除率[7]。

米诺环素是长效的半合成四环素，其抗菌谱与四环素相近，抗菌作用和活性为四环素类抗菌药物中最优的[13]。Hp对米诺环素的体外耐药率低，近年来尝试被用于根除Hp感染。在早期的研究中，含米诺环素的三联方案(疗程7 d)的Hp根除成功率仅为38.5%[14]，效果并不理想。本试验的根除率较高，考虑是由于延长了疗程并添加了铋剂，从而提高治疗成功率。

但米诺环素可引起小脑弓部的γ-氨基丁酸(GABA)监督环路不稳定[15]，而小脑弓部是前庭调节通路，故米诺环素可导致前庭神经毒性，引起头晕、眩晕、恶心呕吐等不良反应。甲硝唑属于硝基咪唑类衍生物,不良反应以消化系统最常见，如恶心、呕吐、纳差、腹泻或腹痛等，且易穿过血脑屏障，可引起头晕、头痛、共济失调等神经系统症状[16]。本试验中，不良事件发生率较多，其中头晕症状最为常见，女性居多，其中1例女性患者在服用此四联方案1 d后出现严重头晕伴有恶心、呕吐，予甲氧氯普胺和艾司奥美拉唑对症治疗后症状好转。大部分头晕患者在停药后1 d症状自行缓解。考虑患者的不良反应与米诺环素、甲硝唑相关性最强。建议对汽车驾驶员、从事危险性较大的机器操作以及高空作业患者进行详细告知，必要时选择在休息时间服药，以避免严重不良事件发生。有研究[17]发现维生素B6对拮抗米诺环素的不良反应有一定效果。故临床医师在使用米诺环素根除Hp感染时，可尝试增加维生素B6进行联合治疗。

四环素对阿莫西林过敏以及不愿意使用阿莫西林的患者是一个很好的替代方案，且在初治患者中PP分析的根除率高达86.3%，因此进一步行大规模的临床研究来寻找改善该方案的不良反应发生率的方法是非常必要的。本试验中，89例发生不良反应的患者中，28.1%的患者既往存在药物过敏史，占全部药物过敏史患者的54.3%。提示药物过敏史有可能影响不良反应发生率，可在后续的研究中进一步研究探索。

本研究结果表明性别、年龄、烟酒史、初次呼气值均不是Hp根除成功率的影响因素。既往有文献研究，年龄>70岁的Hp感染患者的根除率明显降低[18]。目前烟酒史对Hp根除率的影响尚无定论，但多数研究认为吸烟是Hp根除失败的危险因素，吸烟会减少胃黏膜血流量和胃黏液的分泌，刺激胃酸分泌，影响胃黏膜对抗菌药物的吸收，进而降低根除率[19]。饮酒可通过影响胃排空，减少胃黏液分泌从而影响Hp根除率。性别对Hp根除率的影响也有争论。本研究结果表明年龄、性别和烟酒史均不是Hp根除成功率的影响因素，尚需行大样本的多中心研究来明确根除率的影响因素。核素碳标记的尿素酶呼气试验可检测胃内是否含有Hp感染。Hp可产生大量尿素酶，分解尿素，产生氨和放射性CO2，CO2经血液循环到达肺，随后由呼气排出。检测核素含量可反映全胃的Hp密度。呼气试验数值越高，说明细菌活性越大或菌量越多[20]。王晓瑾等[21]的前瞻性研究发现，13C呼气试验数值对Hp根除率无影响。本研究亦发现Hp根除效果不受初始呼气值影响。因此，临床医师不应根据呼气试验数值的增高来延长抗菌方案的时间或增加抗菌药物种类。

但本试验由于样本量较少，且为单中心研究，未对患者进行Hp培养和药敏试验，导致本研究结果存在一定的局限性。目前国内外关于米诺环素治疗Hp的临床研究仍然较少，其疗效尚需行更多大样本的多中心临床研究来进一步验证。