18F-FDG PET/CT相关参数与胃癌患者HER2表达状态的相关性研究

弭丽丽 殷飞 雷连会 段晓玲 李宁 殷小磊 史建飞 韩欣 赵曼 王金凤 韩光洁赵新明

2010年的ToGA 研究开启了胃癌靶向治疗的新时代，奠定了抗HER2治疗在晚期胃癌一线治疗中的重要地位［1］，并且有研究表明HER2蛋白表达是胃癌患者的独立预后指标［2］。实时准确地监测和评定肿瘤HER2表达，可以指导治疗方案的选择。活检不仅有创，且因胃癌具有高度异质性，使得活检标本不能反应整体肿瘤的HER2表达水平，因此临床上迫切需要开发一种无创、简便、客观、有效的监测HER2表达的方法。

18F-FDG PET/CT 是一种无创检测多种恶性肿瘤的有效工具，既往研究证实18F-FDG PET/CT 在预测多种恶性肿瘤的分子表型上有较大价值，如预测肝癌FBP1 表达［3］，结直肠癌中KRAS 的状态［4］、肺癌中EGFR 基因突变及Ki-67 表达［5-6］等。本研究旨在探讨18F-FDG PET/CT 相关参数能否预测胃癌HER2 表达，从而指导治疗方案的选择以及预测抗HER2治疗的疗效。

1 材料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2000年1月至2020年3月河北医科大学第四医院收治的胃癌患者的18F-FDG PET/CT 影像资料。纳入标准：1）所有患者均行胃癌根治术，且手术病理证实为胃癌；2）所有患者术前均行PET/CT检查，影像资料完整，且PET/CT 检查前，患者未经任何治疗；3）临床资料完整；4）组织标本可行HER2 检测。排除合并其它脏器恶性肿瘤病史的患者。

1.2 方法

1.2.118F-FDG PET/CT显像 PET/CT检查采用荷兰PHILIPS 公司GEMINI GXL16 PET/CT 显像设备。检查前患者保持空腹血糖在11.1 mmol/L 以下，扫描范围自颅底至股骨上段，首先利用螺旋CT 进行透射扫描，PET 图像利用3D 模式采集，矩阵512×512，层厚5 mm，共采集8～10个床位，每个床位采集2～3.5 min。将PET 图像和CT 图像传至PHILIPS SERVICE 工作站，通过Syntegra 软件对PET 图像和CT 图像进行融合。利用光盘进行刻录，将数据导入影像组学软件LIFEX进行数据处理。

1.2.2 PET/CT 图像分析 所得图像由2 位以上高年资的核医学医师采用盲法共同读片，利用LIFEX软件在PET/CT 图像上勾画胃靶病灶的感兴趣区（region of interest，ROI），自动测量出胃靶病灶的最大标准化摄取值（maximum standard uptake value，SUVmax）、肿瘤代谢体积（metabolic tumor volume，MTV）和总糖酵解量（tumor lesion glycolysis，TLG），肿瘤负荷三维ROI边缘阈值为40%×SUVmax。

1.2.3 HER2表达检测 通过免疫组织化学法检测癌组织中HER2表达情况，参照《胃癌HER2检测指南》［7］评分标准：1）0：细胞膜无染色或者＜10%肿瘤细胞膜染色；2）1+：≥10%肿瘤细胞微弱或隐约可见膜染色，仅有部分细胞膜染色；3）2+：≥10%肿瘤细胞有弱到中度的基底侧膜、侧膜或完全性膜染色；4）3+：≥10%肿瘤细胞基底侧膜、侧膜或完全性膜强染色，将0和1+定为HER2表达阴性，2+为意义不确定，3+为HER2阳性。对于HER2（2+）者进一步采用原位杂交（fluorescencein situhybridization，FISH）检测，Fish有基因扩增的定为HER2表达阳性，无基因扩增的为HER2表达阴性。

1.3 统计学分析

采用SPSS 25.0软件进行统计学分析。计数资料用n表示，两组间比较采用Fisher 精确检验及秩转化的非参数检验。非正态分布的计量资料采用中位数（四分位数间距）表示，两组间比较采用Wilcoxon秩和检验。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评价18F-FDG PET/CT 相关参数预测HER2 表达，所有变量采用单因素相关分析，再行多因素Logistic 回归分析的方法分析HER2表达的影响因素及独立影响因素和影响程度。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者临床病理特征

共有115例患者纳入本研究，男性84例、女性31例；中高分化51例、低分化54例；印戒细胞癌10例，肠型49例；混合型13例、弥漫型53例；SUVmax的范围1.1～22.4；MTV 的范围4.9～98.5 cm3，TLG 的范围12～889.1 g。HER2表达阳性17例，HER2阴性98例，HER2表达阳性率14.8%（17/115），其中10例印戒细胞癌患者HER2表达均为阴性。中/高分化型胃癌HER2阳性表达高于低分化及印戒细胞癌（P=0.007）；肠型胃癌HER2阳性表达高于混合型及弥漫型（P＜0.001），性别、年龄、肿瘤部位、术后T分期、血管是否受侵、SUVmax、MTV、TLG均与HER2表达状态无显著相关，但是排除印戒细胞癌后，MTV 及TLG 在HER 2 阳性表达者中低于阴性者（P=0.002；P＜0.001）（表1，图1，图2）。

2.2 非印戒细胞胃癌患者的MTV和TLG与HER2表达的关系

应用ROC曲线界定出胃癌原发灶MTV和TLG预测HER2 阳性表达的最佳界值分别为24.3 cm3和35.9 g，其预测HER2阳性表达的准确率分别为57.1%和80.9%，敏感度分别为100%和86.4%，特异度分别为48.9%和52.9%，阳性预测值分别为27.4%和42.9%，阴性预测值分别为100%和90.5%（表2，图3）。MTV≤24.3 cm3者的HER2阳性表达率27.4%（17/62）明显高于MTV＞24.3 cm3者（0/43）（χ2=12.120，P＜0.001）；TLG≤35.9 g者的HER2阳性表达率42.9%（9/21）明显高于TLG＞35.9 g者9.5%（8/84）（χ2=11.410，P=0.001）（表3）。

表1 HER2表达与胃癌患者临床病理特征的关系 （n=115）

图1 全部胃癌患者PET/CT参数与HER2表达的关系

图2 除外印戒细胞癌的胃癌患者PET/CT 参数与HER2表达的关系

表2 ROC曲线预测HER2表达阳性的最佳界值

图3 ROC曲线评价PET/CT参数判断HER2表达的效能

2.3 非印戒细胞胃癌患者中影响HER2 表达的相关指标多因素回归分析

单因素分析表明肿瘤分化程度、组织学分型、MTV 和TLG 均与HER2表达状态相关。多元Logistic回归分析结果显示：组织学分型和TLG为预测HER2表达的独立因素，肠型胃癌患者HER2阳性表达更高（OR=6.804，95%CI：1.631～28.394；P=0.009）；胃癌原发灶TLG≤35.9 g 者HER2 阳性表达更高（OR=4.600，95%CI：1.170～18.086；P=0.029）（表4）。

表3 最佳界值对HER2表达的单因素分析

表4 除外印戒细胞癌患者的临床病理特征对HER2在胃癌组织表达的多因素分析

3 讨论

目前抗HER2治疗联合化疗是HER2阳性晚期胃癌的一线标准治疗方案，因此临床上常规检测HER2的表达，本研究中HER2阳性率为14.8%，这与既往研究结果基本一致［8］。18F-FDG-PET/CT是一种功能成像技术，已广泛应用于多种恶性肿瘤的诊断及分期［9］，本研究结果显示胃癌原发病灶SUVmax、MTV、TLG在HER2表达阳性与阴性者之间无显著性差异，但是当排除印戒细胞癌后，发现MTV和TLG在HER2表达阴性者明显高于HER2阳性者。

本研究结果还证实HER2在中高分化胃癌中的表达明显高于低分化及印戒细胞癌中的表达，以及HER2在肠型胃癌的表达明显高于弥漫型及混合型胃癌，这与既往研究类似，但是其中的机制尚不明确［10］。

关于胃癌SUVmax 与HER2 表达的关系，既往研究结果不一致。Chen等［11］回顾性分析64例术前胃癌患者的PET/CT，分析发现胃癌原发灶SUVmax 在HER2阴性与阳性者之间无显著性差异，排除印戒细胞癌后，SUVmax 在HER2 阴性者高于HER2 阳性者，而Park等［12］前瞻性收集64例晚期胃癌患者治疗前的PET/CT，结果显示SUVmax 在HER2 表达阳性与阴性之间无显著性差异，亚组分析显示肿瘤直径＞2 cm者，SUVmax 在HER2 阳性者高于HER2 阴性者。以上研究与本研究结果不一致的原因可能与以下因素有关：1）既往研究包括局部进展期胃癌及晚期胃癌患者为研究人群，本研究为局部进展期胃癌；2）既往研究PET/CT参数包含转移灶，本研究PET/CT参数为胃癌原发灶；3）HER2 阳性定义不同；4）不同分化程度的肿瘤所占研究人群比例不同，导致研究结论不一致。因此下一步需要前瞻性、大样本、多中心的临床研究进一步探索SUVmax与HER2表达的关系。

由于印戒细胞癌细胞膜上葡萄糖转运体（glucose transporter-1，GLUT-1）的表达量较低［13］，对18F-FDG的摄取会减少，所以PET/CT参数数值相对低，并且本研究中10例印戒细胞癌HER2表达均为阴性，因此对于印戒细胞癌需要单独分析PET/CT参数与HER2表达的关系，否则会造成结果偏倚，而SUVmax在低分腺癌表达高于高中分化腺癌［14-15］。HER2在中高分化腺癌阳性率高于低分化腺癌，所以不同分化程度肿瘤所占比例不同，会导致HER2阳性率及SUVmax的不同，所以在将来的研究中，应注意分层因素的比较。低分化腺癌的恶性程度高，血供较高分化腺癌丰富，代谢增殖快，对18FFDG摄取高，MTV较大的肿瘤一般SUVmax较高，HER2在低分化腺癌的表达率低于中高分化腺癌，这可能是MTV及TLG在HER2阴性的胃癌中高于HER2阳性胃癌的原因。

因MTV 和TLG 不仅包含了肿瘤的代谢因素，还评估了肿瘤的体积因素，所以理论上MTV 和TLG 比SUVmax 可以更好的反应整个肿瘤的特点，既往文献报道［16-18］MTV 及TLG 数值越高，患者预后越差，但是SUVmax 及HER2 与胃癌患者预后的关系尚不明确。既往有研究［19-20］探索PET/CT 相关参数与乳腺癌HER2 表达的相关性，结果不一致，本研究表明非印戒细胞胃癌，组织学分型和TLG为预测HER2表达状态的独立因素，肠型胃癌患者HER2 阳性表达更高，胃癌原发灶TLG≤35.9 g 者HER2 阳性表达更高，证实18F-FDG PET/CT预测胃癌HER2表达的价值。

本研究的不足之处：1）回顾性研究，对不同组织学分型存在选择偏倚；2）样本量较少，尚需多中心、大样本的分析进一步验证。本研究证实18F-FDG PET/CT 可以预测HER2 表达，用于不易活检评估病灶HER2 状态者，帮助临床甄别出适合抗HER2 治疗的患者，同时可以无创、实时的监测HER2表达，用以评估抗HER2治疗的疗效，为患者提供个体化的最佳治疗方案。