重组人尿激酶原联合肝素治疗急性中高危肺血栓栓塞症患者的有效性及安全性研究

肖立平，田洋，曾盼，崔金医，冯春晖，李天予，孙艳辉

目前急性肺血栓栓塞症（PTE）已成为威胁人们身体健康的第三大心血管疾病，其发病率仅次于冠心病、高血压［1］，临床常采用溶栓、抗凝治疗方案，但对于急性中危PTE患者的具体治疗方案仍在不断探索和完善［2-3］。SINHA等［4］比较了溶栓+肝素与单独肝素治疗急性中危PTE的效果，结果显示，两组病死率、大出血发生率比较差异无统计学意义，但溶栓+肝素治疗患者的住院时间缩短，右心功能有所改善，且血流动力学失代偿发生率降低。重组人尿激酶原（rhPro-UK）是一种新型特异性纤维蛋白溶解剂，是尿激酶的前体，其因选择性高、安全性高、出血风险低等优势而被广泛应用于急性心肌梗死静脉溶栓及冠状动脉介入溶栓治疗［5-7］。张琴琴等［8］研究表明，rhPro-UK可有效改善急性PTE患者血气分析、血压及呼吸困难症状。但目前国内关于rhPro-UK联合肝素治疗急性中高危PTE的有效性及安全性的临床报道较少。本研究旨在探讨rhPro-UK联合肝素治疗急性中高危PTE患者的有效性及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：（1）简化急性肺栓塞严重程度指数（sPESI）评分≥1分；（2）右心室舒张末期内径＞30 mm或右心室舒张末期内径与左心室舒张末期内径比值＞0.9；（3）肌钙蛋白I、超敏肌钙蛋白均为 0.02～0.06 ng/ml，N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）＜ 300 ng/L［9-10］。排除标准：（1）严重创伤者；（2）血压控制不佳者；（3）外周血小板计数（PLT）＜100×109/L者；（4）有活动性出血或颅内出血倾向者；（5）有其他相对禁忌证者，如年龄＞75岁、近期有非颅内出血、近期有侵入性操作、妊娠期、收缩压＞180 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒张压＞110 mm Hg。

1.2 一般资料 选取2018—2020年秦皇岛市第二医院治疗的急性中高危PTE患者60例，均符合中华医学会呼吸病学分会制定的《肺血栓栓塞症诊治与预防指南2018》［11］中的急性中高危PTE的诊断标准，患者多存在胸痛、胸闷、气促、晕厥、呼吸困难、咯血等症状。按照随机数字表法将所有患者分为对照组30例和观察组30例。两组患者年龄、性别、体质指数、高血压发生率、糖尿病发生率、冠心病发生率、脑梗死发生率、吸烟率、饮酒率、心率、收缩压、呼吸频率、血氧饱和度（SpO2）比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。本研究已通过秦皇岛市第二医院伦理委员会许可，且患者及其家属对本研究知情并签订知情同意书。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.3 方法 患者入院后绝对卧床休息，同时密切监测其心率、呼吸频率、血压，并完善血气分析、心脏彩色超声检查、心电图检查，并给予吸氧；建立静脉输液通道，首次给予肝素80 U/kg静脉注射，而后对照组患者继续给予肝素18 U•kg-1•h-1静脉泵注，每4～6 h检测1次活化部分凝血活酶时间（APTT），并根据APTT调整用药剂量，使APTT维持在正常值的1.5～2.5倍；观察组患者给予注射用重组人尿激酶原（上海天士力药业有限公司生产，国药准字S20110003）50 mg，其中20 mg+0.9%氯化钠溶液10 ml于3 min内静脉注射，剩余30 mg+0.9%氯化钠溶液90 ml于30 min内静脉滴注，溶栓结束后每2 h检测1次APTT，当APTT＜正常值的2倍时即开始给予肝素18 U•kg-1•h-1静脉泵注，而后每4～6 h检测1次APTT，根据APTT调整肝素剂量，使APTT维持在正常值的1.5～2.5倍。

另外，患者入院后24 h均给予华法林3～5 mg/d，待其连续2次国际标准化比值（INR）为2.0～3.0或凝血酶原时间（PT）延长到参考值的1.5～2.5倍时停用肝素，但仍继续服用华法林直至出院。

1.4 观察指标 （1）比较两组患者治疗前及治疗后24 h血气分析〔包括动脉血氧分压（PaO2）、动脉血二氧化碳分压（PaCO2）〕、血清D-二聚体水平、血清NT-proBNP水平、右房室瓣环收缩期位移（TAPSE）、肺动脉压，并比较两组患者治疗后24 h呼吸困难改善情况。其中，应用血气分析仪检测患者PaO2、PaCO2。采用免疫比浊法检测患者血清D-二聚体水平，采用电化学发光法检测血清NT-proBNP水平。应用德国Philips公司生产的彩色多普勒超声诊断仪，用M型超声心动图测量患者右房室瓣环由舒张期至收缩期的位移，即TAPSE，并根据右房室瓣反流压差估算肺动脉压。（2）比较两组患者治疗1周后不良事件发生情况，包括血流动力学失代偿（收缩压＜90 mm Hg或较基础值下降≥40 mm Hg，持续15 min以上）、死亡（因肺栓塞、出血或者其他原因引起的死亡）、出血。TIMI出血分级标准为：重度出血包括颅内出血、心脏压塞、大器官自发出血、血红蛋白降低＞50 g/L；轻度出血包括自发性尿血、消化道出血，血红蛋白降低＞30 g/L；不明显出血：血液丢失未达到以上标准［11］。

1.5 统计学方法 应用SPSS 22.0统计学软件进行数据处理。计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PaO2、PaCO2、血清D-二聚体水平、血清NT-proBNP水平及呼吸困难改善情况 两组患者治疗前PaO2、PaCO2及血清D-二聚体、NT-proBNP水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组患者治疗后24 h PaO2、PaCO2、血清D-二聚体水平及呼吸困难改善率高于对照组，血清NT-proBNP水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者治疗后24 h PaO2、PaCO2及血清D-二聚体水平分别高于本组治疗前，血清NT-proBNP水平分别低于本组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后PaO2、PaCO2、血清D-二聚体水平、血清NT-proBNP水平及治疗后呼吸困难改善情况比较Table 2 Comparison of PaO2、PaCO2 and serum levels of D-D，NT-proBNP before and after treatment and incidence of dyspnea improvement after treatment between the two groups

2.2 TAPSE、肺动脉压 两组患者治疗前TAPSE、肺动脉压比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组患者治疗后24 h TAPSE大于对照组，肺动脉压低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者治疗后24 h TAPSE分别大于本组治疗前，肺动脉压分别低于本组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后TAPSE、肺动脉压比较（±s）Table 3 Comparison of TAPSE and pulmonary artery pressure between the two groups before and after treatment

表3 两组患者治疗前后TAPSE、肺动脉压比较（±s）Table 3 Comparison of TAPSE and pulmonary artery pressure between the two groups before and after treatment

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；TAPSE=右房室瓣环收缩期位移

组别 例数 TAPSE（mm） 肺动脉压（mm Hg）治疗前 治疗后24 h 治疗前 治疗后24 h对照组 30 11.4±1.7 12.3±1.3a 48.07±10.27 38.53±9.31a观察组 30 11.3±2.2 14.5±1.9a 48.37±9.30 29.33±6.27a t值 0.784 3.706 0.119 4.487 P值 0.896 ＜0.001 0.906 ＜0.001

2.3 不良事件发生情况 治疗1周后，两组均未发生死亡及重度出血，其中观察组患者血流动力学失代偿发生率低于对照组，不明显出血发生率高于对照组，差异有统计学意义（χ2值分别为4.630、4.320，P值分别为0.031、0.038）；两组患者轻度出血发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.162，P=0.688），见表4。患者出血情况均经对症处理后好转。

表4 两组患者不良事件发生情况〔n（%）〕Table 4 Incidence of adverse events between the two groups

3 讨论

急性中高危PTE患者即使未出现血流动力学失代偿，但心肌损伤和右心功能不全已同时存在，而出现急性血流动力学失代偿者死亡率高达30%［12］。因此，消除血栓、缓解临床症状、稳定心肺功能、保持血流动力学稳定是治疗急性中高危PTE的关键［13-14］。

本研究结果显示，观察组患者治疗后24 h PaO2、PaCO2、血清D-二聚体水平、呼吸困难改善率高于对照组，表明rhPro-UK联合肝素可更有效地改善急性中高危PTE患者凝血功能，缓解低氧血症及呼吸困难症状，与SINHA等［4］研究结果一致，分析原因为：在抗凝治疗的基础上采用rhPro-UK治疗中高危PTE，可快速、有效地恢复患者肺动脉血流灌注，进而改善肺功能，并可抑制持续严重低氧所致的病理生理改变，进而改善呼吸困难症状。本研究结果还显示，观察组患者治疗后24 h肺动脉压低于对照组，表明rhPro-UK联合肝素可更有效地降低急性中高危PTE患者肺动脉压，与既往研究结果一致［15-16］，分析原因可能与rhPro-UK可有效溶解肺动脉血栓、解除机械梗阻、缓解低氧血症有关。

右心功能衰竭是急性PTE常见的主要死亡因素［11］。TAPSE是指右房室瓣由心室基底部向心尖部位移的距离，可反映右心室纵向收缩能力，是评价右心室收缩功能的重要指标［17］。本研究结果显示，观察组患者治疗后24 h TAPSE小于对照组，表明rhPro-UK联合肝素能有效改善急性中高危PTE患者的右心室收缩功能。NT-proBNP是反映心室扩张程度和心室内压力的重要指标，《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》［18］中指出，NT-proBNP治疗后较治疗前的基线水平下降≥30%是心力衰竭治疗有效的标准。本研究结果显示，观察组患者治疗后24 h血清NT-proBNP水平低于对照组，表明rhPro-UK联合肝素可有效减轻急性中高危PTE患者右心室扩张程度、降低右心室内压力，进而改善右心功能，分析原因可能与rhPro-UK可有效降低右心室后负荷及右心室壁张力有关。

本研究结果显示，观察组患者血流动力学失代偿发生率低于对照组，与既往研究结果一致［4，19］，分析原因为：早期溶栓药物可通过迅速裂解纤维蛋白、溶解血栓、干扰血液凝结机制而发挥抗凝作用，继而有效缓解肺动脉高压、右心功能不全，减少休克等并发症，改善血流动力学。因此，对于血流动力学不稳定且有临床恶化趋势（呼吸困难逐渐加重、心力衰竭逐渐加重、血压逐渐降低、心率逐渐增快、SpO2逐渐下降、组织缺氧逐渐加重、心脏生物标志物持续升高）的急性中高危PTE患者，应尽早给予rhPro-UK联合抗凝治疗，避免病情恶化。

出血是溶栓治疗期间的主要不良事件，rhPro-UK有纤维蛋白选择性，能优先激活血栓纤维蛋白表面的纤溶酶原，但不能激活血中游离的纤溶酶原，从而避免产生全身性出血等严重不良事件。考虑到溶栓药物所致出血常是近期发生，因此本研究评估急性中高危PTE患者治疗1周后的不良事件，结果显示，两组均未发生死亡及重度出血，观察组患者不明显出血发生率高于对照组，但两组患者轻度出血发生率比较差异无统计学意义，与既往研究结果一致［4，13-15，20］。但轻微出血并不会对患者器官功能造成影响，且在对症处理后好转，并不会增加患者不良转归风险。

综上所述，rhPro-UK联合肝素可更有效缓解急性中高危PTE患者低氧血症、呼吸困难症状，改善右心功能，稳定血流动力学，降低肺动脉压。但本研究纳入样本量较少，且观察周期短，未进一步随访分析患者的远期效果及再发PTE情况，这些仍需在下一步研究中进行完善。

作者贡献：肖立平进行文章的构思与设计，撰写论文，并对文章整体负责、监督管理；田洋、曾盼、冯春晖、孙艳辉进行数据的收集、整理、分析；冯春辉、李天予进行结果分析与解释；崔金医、李天予负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。