不同抗菌药物疗程对呼吸机相关性肺炎患者疗效影响的Meta分析

马红叶，郭利涛 ，孙婧婧，张蕾，王天罡，刘红娟

机械通气是重症监护室患者常见的脏器支持治疗手段之一，其虽可延长重症患者的救治时间，但也存在严重并发症，其中呼吸机相关性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）发生率较高。VAP指在建立人工气道后，患者呼吸机通气48 h后或拔除气管插管48 h内发生的肺炎，是导致重症监护室患者病死率高的主要原因之一。有报道显示，VAP发病率为 9%～70%［1］，病死率为 47.5%～70.0%［2］。VAP相关指南虽在不断更新，但抗感染仍是其主要治疗措施［3-4］。随着细菌耐药形势愈发严峻，合理使用抗菌药物已成为临床医生的必修功课。本研究通过系统评价探讨不同抗菌药物疗程对VAP患者疗效的影响，以期为临床优化使用抗菌药物、降低耐药菌发生提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 文献纳入标准 （1）研究类型：国内外发表的关于VAP患者抗菌药物疗程的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）或观察性研究；（2）研究对象：年龄＞18岁的VAP患者；（3）研究分组：短疗程组：VAP患者抗菌药物疗程＜10 d；长疗程组：VAP患者抗菌药物疗程≥10 d，均接受常规治疗和护理；（4）主要结局指标：病死率、复发率、机械通气时间、ICU住院时间。

1.1.2 文献排除标准 （1）系统评价、病例报告及综述等非RCT或观察性研究；（2）无法获取全文文献；（3）重复发表文献；（4）数据不完整，无法转化或使用的文献。

1.2 检索策略 计算机检索中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台、中国生物医学文献数据库（CBM）及PubMed、Embase、Cochrane Library等数据库，检索时间为1995—2020年。中文检索词为抗菌药物、抗生素、呼吸机相关性肺炎、疗程，英文检索词为ventilator-associated pneumonia，short course or long course，antibiotic or antibacterial。采用主题词和自由词相结合的方式进行检索，关键词的主题词和自由词用逻辑连接词，各检索组段用逻辑连接词连接，最终检索并导出检索结果。

1.3 文献筛选及资料提取 由两位研究人员严格按照文献纳入与排除标准独立进行文献筛选，如出现歧义则由两人讨论决定，必要时请教相关专家进行决定。提取内容包括第一作者、发表年份、样本量、短疗程组/长疗程组例数、实验设计类型、分布地区及主要结局指标。

1.4 文献方法学质量评价 采用2016版Cochrane RoB 2.0对纳入文献进行质量评价［5］，由两位研究人员独立评价文献质量，评价内容包括：（1）随机分配方法是否明确；（2）是否采用盲法；（3）是否分配隐藏；（4）结果数据是否完整；（5）有无选择性报告研究结果；（6）有无其他偏倚来源。每项评价内容的偏倚风险等级分为“低风险”“有些担忧”“高风险”。若两位研究人员在评价过程中产生歧义，则与第3位研究人员讨论决定。

1.5 统计学方法 采用Cochrane系统评价软件Review Manager 5.2对提取的文献数据进行统计学处理。二分类变量以相对危险度（relative risk，RR）及其95%可信区间（95%CI）表示，连续变量以均数差（mean difference，MD）及其95%CI表示。文献间统计学异质性分析采用χ2检验联合I2检验，若P≥0.1、I2＜50%表示各文献间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若P＜0.1、I2≥50%表示各文献间有统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 初步检索文献224篇，根据文献的纳入与排除标准最终纳入文献5篇［6-10］，包含943例患者，其中短疗程组466例，长疗程组477例。文献筛选流程见图1，纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征Table 1 Basic characteristics of the included literatures

图1 文献筛选流程Figure 1 Literature screening process

2.2 文献质量评价 5篇［6-10］均描述了具体随机分配方法；2 篇［6，9］为双盲研究，3 篇［7-8，10］为非盲研究；4 篇［6-9］采用了随机分配隐藏，1篇［10］未描述随机分配隐藏；5篇［6-10］结果数据均完整；4篇［6-8，10］均无选择性报告研究结果，1篇［9］因研究终止而影响了研究结果的完整性，可能存在偏倚；最终3篇［6-8］为低风险，2篇［9-10］为中等风险，见表2、见图2。

表2 纳入文献的方法学质量评价结果Table 2 Methodological quality assessment of the included literatures

图2 纳入文献的质量评价Figure 2 Quality assessment of the included literatures

2.3 Meta分析结果

2.3.1 VAP病死率 4篇［6-9］报道了不同抗菌药物疗程对VAP病死率的影响，各文献间无统计学异质性（I2=0，P=0.84），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，两组患者病死率比较，差异无统计学意义〔RR=1.11，95%CI（0.87，1.43），P=0.39〕，见图3。

图3 长疗程组与短疗程组患者病死率比较的森林图Figure 3 Forest plot of comparison of mortality rate between the long term group and the short term group

2.3.2 VAP复发率 4篇［6-8，10］报道了不同抗菌药物疗程对VAP复发率的影响，各文献间无统计学异质性（I2=39%，P=0.18），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，长疗程组患者VAP复发率低于短疗程组，差异有统计学意义〔RR=1.34，95%CI（1.05，1.73），P=0.02〕，见图 4。

图4 长疗程组与短疗程组患者VAP复发率比较的森林图Figure 4 Forest plot of comparison of recurrence rate of VAP between the long term group and the short term group

2.3.3 机械通气时间 3篇［7-8，10］报道了不同抗菌药物疗程的VAP患者机械通气时间，各文献间无统计学异质性（I2=0，P=0.97），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，两组患者机械通气时间比较，差异无统计学意义〔MD=0.26，95%CI（-0.40，0.92），P=0.44〕，见图 5。

图5 长疗程组与短疗程组患者机械通气时间比较的森林图Figure 5 Forest plot of comparison of duration of mechanical ventilation between the long term group and the short term group

2.3.4 ICU住院时间 3篇［6-7，10］报道了不同抗菌药物疗程的VAP患者ICU住院时间，各文献间无统计学异质性（I2=39%，P=0.19），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，两组患者ICU住院时间比较，差异无统计学意义〔MD=-0.61，95%CI（-1.91，0.70），P=0.36〕，见图 6。

图6 长疗程组与短疗程组患者ICU住院时间比较的森林图Figure 6 Forest plot of comparison of length of ICU stay between the long term group and the short term group

3 讨论

VAP与细菌易位、气管插管、肠内营养、抗菌药物使用等多种因素有关，其中与口咽部定植菌及胃肠道病原菌迁移关系密切［11］。建立人工气道、使用呼吸机均可损伤患者气道的生理屏障，且气管插管处、口咽部分泌物易黏附、定植大量细菌，其进入下呼吸道后则易引发下呼吸道感染［12］。而抗菌药物的使用、住院时间的延长等可导致定植菌群失调，增加耐药菌，不利于疾病的治疗［13］。目前对于VAP重在预防，包括抬高床头、气囊压监测、口腔护理、口咽部去定植菌等，对于已明确病原菌的VAP患者建议根据药敏试验结果选用抗生素进行抗感染治疗［14］。

VAP可延长患者ICU入住时间及抗生素使用时间，但耐药菌所致的VAP患者病死率高达76%，严重影响患者预后［15］。目前针对预防和治疗VAP的策略及方法较多，其中床头抬高45°、手卫生、口腔及消化道护理等措施均被推荐用于VAP的预防［3，16-17］，但抗菌药物是临床治疗VAP的重要治疗方法。有报道显示，约50%的ICU患者发生VAP，其中不必要、不恰当或不理想的抗菌药物使用率占30%～60%［18］，可见VAP患者的抗感染治疗仍是临床的重难点。

抗菌药物用药时机、种类及疗程是临床治疗VAP的3个关键点［15，19-20］。目前临床针对抗菌药物疗程对VAP患者疗效的影响仍无统一意见，传统观念认为长疗程抗感染可能会一定程度降低疾病复发的可能［8］。本Meta分析结果显示，长疗程组患者VAP复发率低于短疗程组，分析原因为：长时间使用抗菌药物可能会更有效地杀灭病原菌，降低疾病复发风险，但同时也增加了抗菌药物暴露，可能会导致耐药菌增加［21］。有研究表明，长时间使用抗生素可能是VAP的危险因素［22］。

VAP抗感染效果的评价主要依据患者临床症状、实验室检查指标、微生物培养及影像学变化。有研究表明，VAP患者在合理抗菌药物治疗9 d左右各项炎症指标均有所改善［23］。GURSEL等［24］以肺部感染评分（CPIS）、急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ（APACHE Ⅱ）评分、序贯器官衰竭评分（SOFA）来评定VAP患者的抗感染效果，结果显示，患者在经过抗生素治疗9 d后CPIS评分明显改善。AWAD等［25］研究表明，患者抗感染效果与抗菌药物使用时间不呈正比。本Meta分析结果显示，两组患者病死率、机械通气时间及ICU住院时间比较差异无统计学意义，可见与抗菌药物疗程≥10 d相比，抗菌药物疗程＜10 d同样可达到有效治疗VAP的目的。另外，短疗程使用抗菌药物不但能减少耐药菌，也能减少药物不良反应、减轻患者经济压力，但短疗程抗菌药物治疗可能因无法彻底杀灭病原菌而导致治疗失败或疾病复发，但疾病复发患者多与其病情复杂、本身存在耐药菌等情况有关。

本Meta分析结果表明，与抗菌药物疗程≥10 d相比，抗菌药物疗程＜10 d同样可达到有效治疗VAP的目的，但抗菌药物疗程＜10 d者VAP复发率较高。因此在临床治疗中需警惕耐药菌感染及复发风险。但本Meta分析纳入文献量较少、观察指标较少，且在资料收集、取舍判断和文献质量评价中均可能存在选择偏倚，因此结论还需更多高质量的研究进一步验证。

作者贡献：马红叶、郭利涛进行文章的构思与设计，进行论文的修订，并对文章整体负责、监督管理；孙婧婧、王天罡进行数据收集、整理、分析；张蕾进行结果分析与解释；马红叶、孙婧婧撰写论文；郭利涛、刘红娟负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。