肾移植术后BK病毒感染的初步观察

赵艳霞

(山西省第二人民医院,山西 太原 030012)

肾移植手术已成为终末期肾脏病最为重要的肾脏替代治疗方法之一。因围手术期及术后长期应用糖皮质激素及免疫抑制剂药物的治疗，肾移植术后患者免疫功能低下，常常合并细菌、病毒感染。 BK 病毒(BK virus，BKV)感染是肾移植受者术后常见的感染之一，近些年BKV感染发生率逐年上升，已成为移植肾失功的重要影响因素[1]。研究认为在部分人的肾小管和尿路上皮细胞中存在BK病毒终生感染，多数为隐性感染，不会引起大的问题。但在免疫功能受损的肾移植患者中，BK病毒可发生再激活，并可在部分患者中导致BK病毒相关性肾病(BKVN)[2，3]。目前针对肾移植术后BKV的感染尚未有标准的治疗方案。山西省第二人民医院对肾移植术后BKV感染进行回顾性分析，观察本院肾移植术后患者BKV感染及治疗情况，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年1月～2021年7月在山西省第二人民医院随访的987名同种异体肾移植受者。本研究通过山西省第二人民医院医学伦理委员会审核。

1.2 BKV感染监测方案

感染前常规监测方案：a)肾移植术后6个月内，每月检测1次尿液及血液BKV DNA载量；b)肾移植术后7～12个月，每3个月检测1次尿液和血液BKV DNA载量，直至术后2年。 感染后强化监测方案：首次出现BKV感染阳性结果开始强化监测，感染后前4周以及感染后1、2、3、6和12个月检测血液和尿液BKV DNA载量。 血、尿样本 BKV检测方法及结果判定血浆及尿液标本BKV载量的测定采用DNA Engine OpticonTM连续荧光检测聚合酶链反应(PCR)仪扩增(美国，MJ research TM公司)。BKV尿症：尿液中BKV DNA载量>1.0×103copies/mL，血液阴性；低水平BKV尿症：尿BKV DNA载量<1.0×107copies/mL ；高水平BKV尿症：尿BKV DNA 载量≥1.0×107copies/mL。BKV血症：血清BKV DNA载量>1.0 ×103copies/mL，尿液为任何值。

1.3 BKV感染的治疗

针对高水平BKV尿症和BKV血症，分别采取3种治疗方案：第一种；免疫抑制剂减量方案，首先将CNI剂量减少25%～50%，2～4周内将抗增殖药物剂量减少30%，降低免疫抑制剂血药浓度。第二种：更换免疫抑制剂组；将抗增殖药物霉酚酸更换为咪唑立宾抗排斥治疗，咪唑立宾剂量为100～150 mg /d，分两次口服。第三种：免疫抑制剂减量联合静注人免疫球蛋白组；免疫抑制剂减量方法同方案一，同时联合静滴静注人免疫球蛋白治疗(IVIG 200～400 mg/kg/d,每月治疗1个周期5 d，连续4个月)。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 肾移植术后BKV感染情况

987名同种异体肾移植受者中，243例(24.62%)BKV尿症发生率为，其中67例(6.79%)为高水平BKV尿症，60例发生(6.08%)BKV血症，有7例(0.71%)同时合并CMV尿症。

2.2 肾移植术后BKV感染患者的一般临床特征

243例BKV尿症患者，其中男176例，女67例，年龄中位数为36.0岁，发生BK病毒尿症的时间中位数为5个月，发病期间化验淋巴细胞亚群，CD4+T细胞数为271.5(223.8)个/μL。60例BK血症患者，男41例，女19例，年龄中位数为36.0岁，发生BKV血症的时间中位数为5个月，诊断期间化验淋巴细胞亚群，CD4+T细胞数为313.0(225.8)个/μL。上述两组一般临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 BK病毒尿症患者治疗方案及转归情况

243例肾移植术后BKV尿症受者中，199例采取免疫抑制剂减量方案。44例采取更换免疫抑制剂组方案，两组均未发BK病毒相关肾病。上述两种方案差异有统计学意义(χ2=18.76,P<0.05),无论尿BK病毒转阴，还是病毒复制量下降，更换免疫抑制剂组方案均优于免疫抑制剂减量组。见表1。

表1 BK病毒尿症患者治疗方案及转归情况表 例

2.4 BK病毒血症患者治疗方案及转归情况

60例肾移植术后 BKV 尿症受者中，47例采取更换免疫抑制剂。76.6% (36/47) 血BKV 转阴；12.8%(6/47)血液 BKV DNA 载量较前下降，10.6%(5/47)发生BK病毒相关肾病。 13例采取更换免疫抑制剂组方案，92.3% (12/13) 血BKV 转阴；7.7%(1/13)血液 BKV DNA载量较前下降，未发生BK病毒相关肾病。上述两种方案差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

BK病毒是一种小型双链DNA病毒。BK病毒感染很普遍，健康成人中的感染率高达 82%[2]。在肾脏移植受者中，潜伏感染的BK病毒再激活或新的感染通过供肾传播，随着病程进展，形成BK病毒血症，最终形成 BK病毒性肾病。50%的BK病毒性肾病患者最终会发展为不可逆的移植肾衰竭，BKVN占所有移植肾失功原因的7%[3]。 肾移植受者 BK病毒尿症、BK病毒血症和 BK病毒性肾病发生率分别为 35%～40%、11%～13%和 1%～10%[4]。本研究随诊的肾移植患者，结果发现BK病毒尿症发生率为24.6%，高水平BKV尿症发生率为6.8%，BKV 血症发生率为6.1%。中心的感染率偏低，分析其原因与近年来注重肾移植术后移植患者的一体化管理，加强随访与筛查，同时在移植肾功能稳定后，将吗替麦考酚酯更换为免疫抑制功能较弱的咪唑立宾抗排斥治疗，减少了术后因免疫抑制造成BK病毒再激活，有效降低了BK病毒的感染。 本研究发现其中有7例BK病毒复制的患者同时合并CMV尿症，提示临床医生需要减少免疫抑制剂的用量，避免免疫抑制强度过强。 目前还没有针对BK病毒感染的特异性抗病毒治疗，基本的治疗是减少免疫抑制药物。本研究分别观察减少免疫抑制剂方案和更换为咪唑立宾方案，两种方案疗效存在统计学差异(P<0.05)，更换为咪唑立宾的方案，BK病毒尿症转阴率更高。BK病毒血症患者，主要采取更换免疫抑制剂方案或减少免疫抑制剂并联合静注人免疫球蛋白(IVIG)治疗。在本研究中，联合IVIG的方案未观察到BK病毒进一步进展为BK病毒性肾病，但是由于IVIG价格较高，每疗程的费用昂贵，只能在少部分经济条件较好的病人中应用，由于观察病例数较少，还需临床的进一步观察。

综上所述，随着肾移植手术的广泛开展，以及新型免疫抑制剂的普遍使用，肾移植术后BKV感染发生率还是较高，肾移植术后早期进行BK的筛查，对于预防BK病毒复制和进一步进展尤为重要。此外针对其治疗，寻找一种更为有效的治疗方案还是今后研究的方向。