3型胃神经内分泌肿瘤临床病理特征及淋巴结转移风险分析*

李远良 苏雯婷 史艳芬 谭煌英

胃神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasmas，NENs）是起源于胃的神经内分泌细胞的一组罕见肿瘤，具有较强的异质性［1］。随着上消化道内镜及分子影像学的进步，胃神经内分泌肿瘤的检出率逐渐提高，其发病率逐年上升［2-3］。根据分化程度，胃NENs可分为分化好的神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumor，NET）和分化差的神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）。分化好的NET 又分为1～3 型，其中3型只占10%～15%［4-5］。相较于1型和2型，3型胃NET 为非胃泌素依赖型，更具侵袭性，淋巴结转移及远处转移率较高［6-7］。

无远处转移的3型患者首选根治性切除加淋巴结清扫。当肿瘤局限于黏膜层或黏膜下层，肿瘤＜1 cm，病理分级为G1，超声内镜下无淋巴结转移证据时，可考虑行内镜下切除或外科局部切除术［8］。外科根治性切除创伤大，后遗症多，并非适合于所有无远处转移的3型胃NET患者，内镜治疗和外科局部切除也适用于某些特定的患者。其中，淋巴结状态是选择外科根治性切除和内镜治疗/外科局部切除的关键因素，所以评估淋巴结状态和预测淋巴结转移的高危因素显得尤为重要。目前，由于该病比较罕见，描述其临床病理特征相关文献较少，影响淋巴结转移的危险因素也有待进一步探索。故本研究致力于分析总结无远处转移的3型胃NET的临床病理特征，并探索淋巴结转移的高危因素。

1 材料和方法

1.1 病例资料

回顾性收集2016年3月至2019年5月就诊于中日友好医院的3型胃NET患者的临床病理资料，选取无远处转移的患者进行分析。纳入标准：1）组织病理学确认的分化良好的胃NET；2）血清胃泌素水平正常；3）排除1型和2型胃NET；4）无远处转移。病理结果由具备神经内分泌肿瘤诊断经验的病理医师重新评估。胃镜检查发现胃内病变并取活检；肿瘤＞1 cm时，采用超声内镜评估胃壁浸润情况；应用CT和MRI用以评估胃内病灶情况、病变与邻近器官或组织的关系、区域淋巴结状况和远处转移；部分患者可接受生长抑素受体显像或68Ga PET-CT 用以评估淋巴结和远处转移的状况。

1.2 方法

本研究采用的病理分级为2019年世界卫生组织（WHO）第5版胃肠胰腺神经内分泌肿瘤病理分级系统［4］，临床分期采用美国癌症联合委员会（AJCC）第8版分期系统［9］。

1.3 统计学分析

采用SPSS 24.0软件进行统计学分析。计数资料用频数、百分率表示，计量资料用x±s或四分位数表示，分类变量的两组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验，不符合正态分布的连续型变量的两组间比较采用曼-惠特尼检验，应用单因素及多因素逻辑回归模型分析淋巴结转移的风险。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者的临床病理学特征

研究共纳入36 例早期3 型胃NET 患者，Ⅰ期19例（52.8%），Ⅱ期8 例（22.2%），Ⅲ期9 例（25%）。36例患者中，男、女分别为18 例（50%），平均年龄为（47.4±11.1）岁，中位肿瘤直径为1（0.3～5.3）cm，绝大多数肿瘤为单发（86.1%），主要分布在胃底体（86.1%），内镜下肿瘤形态以息肉样多见（66.7%），其次是溃疡型（16.7%）和隆起型（13.9%）。中位Ki-67指数为1%，范围在1%～25%，病理分级主要分布在G1、G2（97.2%），而G3罕见（2.8%）。肿瘤的T分期则主要为T1（50%），其次为T2（36.1%），而T4 仅占13.9%（表1）。

表1 36例无远处转移3型胃NET患者的临床病理资料 例（%）

2.2 淋巴结转移患者的临床病理学特征

本研究36例患者中，8例有淋巴结转移（22.2%）。淋巴结转移的患者在年龄、性别、肿瘤数目及部位与无淋巴结转移的患者无显著差异。相对于无淋巴结转移的患者，淋巴结转移患者具有更大的肿瘤直径（2.25vs.0.8 cm）和更高的Ki-67指数（3%vs.1%），此外，溃疡型病灶更多见（50%）；病理分级也更高，G2占75%；肿瘤T分期也以T4为主（50%）（表1）。

2.3 淋巴结转移的风险分析

本研究采用单因素及多因素逻辑回归分析3 型胃NET 淋巴结转移的高危因素（表2）。单因素结果显示，肿瘤≥2 cm、溃疡型病灶、病理分级G2/3、T2/4是淋巴结转移的高危因素，其比值比（odds ratio，OR）分别是10、12.5、11、7.13/76。多因素分析发现仅肿瘤直径≥2 cm（OR=8.54，95%CI：1.16～62.96）和溃疡型病灶（OR=10.97，95%CI：1.16～103.52）是影响淋巴结转移的独立因子。

表2 淋巴结转移患者的单因素及多因素回归分析

表3 12例行外科手术患者术式、淋巴结状态及清扫范围

2.4 治疗及预后

本研究36例患者中，行内镜下治疗24例，其中包括内镜下黏膜切除术10例，内镜下黏膜剥离术8例，具体术式不详2例。另外，行外科手术12例，1例胃局部切除术，11例胃癌根治术，其淋巴结状态及清扫范围见表3。患者行内镜下或手术切除后，常规内镜及影像随访，中位随访时间为55.5（11～116）个月，仅1例出现原位复发，1例出现非肿瘤相关死亡。

3 讨论

临床上，3型胃NET比较罕见，容易误诊误治，常需与1、2型胃NET作鉴别。3型病变在病理和内镜下表现出的临床病理特征较为独特。与1、2 型受高胃泌素滋养不同［10］，3 型为非胃泌素依赖型，胃泌素水平不高，病理上无萎缩性或肥厚性胃炎的证据。在内镜下，1、2 型为多发的息肉样小病灶（＜1 cm）［11-12］，而3 型在内镜下则表现为单发为主，直径稍大（中位肿瘤直径为1 cm），甚至部分病灶可表现为溃疡样。Kawasaki 等［13］报道了一例单发3 型NET 的半带蒂息肉样病灶。Min 等［6］报道32 例3 型胃NET，其中超过1/3 的患者肿瘤直径＞1 cm，且均为单发病灶，主要为胃底体的隆起型病变。

了解淋巴结转移的临床病理特征有助于早发现淋巴结转移，避免仅进行内镜切除而出现病灶清除不全的情况。早期3型胃NET患者预后良好，不同于胃癌，肿瘤表浅、直径较小、未侵犯肌层和淋巴结的患者可行内镜下切除或外科局部切除。淋巴结的状态对于3 型胃NET 的治疗方式的选择极为重要。本研究中22.2%（8/36）的患者出现淋巴结转移，与文献报道相似［7，14］。基于8 例淋巴结转移患者和28 例无淋巴结转移临床病理特征，本研究构建了逻辑回归模型，探索影响3 型胃NET 淋巴结转移的危险因素，将淋巴结转移的相关因素进行量化。单因素逻辑回归分析发现肿瘤直径≥2 cm、溃疡样病灶、G2/3、T2/4的患者容易出现淋巴结转移。多因素结果显示仅肿瘤直径≥2 cm、溃疡样病灶是淋巴结转移的高危因素。另有多项研究分析3 型胃NET 的临床病理特征与淋巴结转移的相关性，发现肿瘤直径、浸润深度、病理分级与淋巴结转移相关，与本研究相似［7，15］。

多因素分析结果提示病理分级并不是淋巴结转移的独立危险因子，有可能是因为本研究仅纳入1例G3 患者。逻辑回归分析的结果提示，在临床上需要关注肿瘤直径较大，内镜下表现为溃疡样病灶，病理分级为G2/G3，术前临床分期较晚的患者，在治疗前应用CT/MRI 来评估局部淋巴结转移的情况，以此选择治疗的方法。

另外，对于肿瘤直径＜2 cm，内镜下形态表现为息肉或隆起，病理级别为G1的淋巴结转移的低危患者，可建议行内镜治疗或外科局部切除。韩国一项对50例3 型胃NET 内镜治疗病例的研究发现，在平均43.73 个月的随访中，未观察到肿瘤复发［16］。另一项研究发现，在内镜治疗后的59 个月的平均随访时间内，仅有1例淋巴结转移（1/22）［6］。此外，一项来自日本的回顾性多中心研究报道，仅接受内镜下切除的48 例3 型胃NET 患者，仅1 例患者出现复发，平均随访时间为32 个月［15］。以上研究表明，内镜治疗对于肿瘤＜2 cm［16］、1.5 cm［6］和1 cm［15］，位置表浅，病理分级为G1 的3 型胃NET 是安全有效的。这或许能提示，对于G1 肿瘤患者，肿瘤直径＜2 cm，局限于黏膜和黏膜下层，可考虑内镜下切除或外科局部切除。

本研究分析了无远处转移的3型胃NET临床病理特征，并探索了影响淋巴结转移的高危因素。3型胃NET肿瘤多为单发的、息肉样病灶，部分可为溃疡样病灶，多数位于胃底体。相对于1、2型，3型胃NET病灶直径较大，Ki-67指数较高。另外，肿瘤直径≥2 cm、溃疡样病灶、G2/3、T2/4的患者容易出现淋巴结转移。临床上，需高度关注具有淋巴结转移高危因素的患者，全面评估区域淋巴结转移的情况，以选择最佳的治疗方式。