重型与危重型COVID-19患者的临床特征分析

张桂榕，徐贤华，李 玫，刘 莎，赵 磊，林正霄，潘晓佳，李福祥

新型冠状病毒肺炎(COVID-19)是由一种从未在人类中出现过的新型冠状病毒株(SARS-CoV-2)引起的急性严重呼吸系统综合征[1]。2019年12月中国湖北省武汉市报道了首例COVID-19确诊患者后国内外多地相继报道了确诊病例，此次新冠肺炎疫情被WHO定义为大流行。截至2021年1月3日，全球累计报告病例超过8300万例，死亡人数超过180万[2]。疫情早期COVID-19确诊患者的特点提示患者与武汉华南海鲜市场暴露有关，随后研究发现病毒可能通过飞沫在人群中传播，甚至可能会通过接触携带新冠病毒的冷链产品而患病[3-4]。 近期国外研究发现了刺突蛋白D614G变异的新冠病毒株[5]，有学者认为该变异及其变异频率与病毒传染性增强及COVID-19患者病死率增高有关[6-7]。病毒在传播过程中易发生变异且可能导致感染患者出现新的临床特征[8]。重型与危重型COVID-19患者占比小，其临床特征及死亡危险因素信息有限[9-10]，本研究主要针对两型患者临床特征进行分析。

1 对象与方法

1.1 研究对象 同时满足以下标准被纳入研究：（1）患者出现发热、咳嗽等呼吸道症状或典型COVID-19影像学表现；（2）对鼻咽拭子、下呼吸道分泌物等标本进行逆转录-聚合酶链反应检测新型冠状病毒核酸呈阳性；（3）重型患者符合以下标准：呼吸频率≥30次/min；静息状态下指尖氧饱和度≤93%或动脉血氧分压/吸入氧浓度(FiO2)≤300 mmHg；肺部影像学显示24～48 h内病灶明显进展≥50%。危重型患者符合以下标准：出现呼吸衰竭且需要机械通气；出现休克；合并其他器官功能衰竭需要重症监护治疗。

排除标准：（1）无新型冠状病毒确诊患者接触史、无发热咳嗽等呼吸道症状、指尖氧饱和度＞93%且肺部影像学无异常；（2）连续2次（至少间隔24 h）新型冠状病毒核酸检测阴性；（3）发病7 d后新型冠状病毒特异性抗体IgM和IgG仍为阴性。

1.2 数据收集 本研究于2020年12月10日通过西部战区总医院伦理委员会批准(批准文号2020ky029)。通过查阅2019年12月～2020年3月西部战区总医院支援中部战区总医院及湖北省妇幼保健院光谷院区收治的144例COVID-19确诊重型以上患者的电子病历资料，收集患者性别、年龄、基础疾病、主要症状(发热、咳嗽、乏力、肌痛和腹痛、腹泻、食欲不振、恶心、呕吐等胃肠道症状)、病程中实验室指标的最差值[白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血小板计数、血红蛋白、白蛋白、超敏C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、白介素-6（IL-6）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素、血肌酐、氧分压、二氧化碳分压和PH值]、合并症(急性呼吸窘迫综合征、心律失常、循环衰竭、肝细胞功能障碍、肾功能障碍和凝血功能障碍)、分型及临床结局。

1.3 统计学方法 应用SPSS 17.0统计软件分析数据。数值变量以中位数(四分位数范围,IQR)[M(P25-P75)]表示。分类以其所属群体的百分率来表示。单因素分析采用Pearsonχ2检验或Fisher's精确检验。采用Logistic回归分析探索危重型及危重型死亡的相关危险因素，单因素回归中P＜0.05者纳入多因素回归分析。

2 结果

2.1 纳入病例特征 研究纳入的COVID-19患者42例(29.2%)来自中部战区总医院：重型23例(54.8%)，危重型19例(45.2%)；中位年龄62(56～72)岁；男性31例(73.8%)。102例(70.8%)来自湖北省妇幼保健院：重型72例(70.6%)，危重型30(29.4%)；中位年龄73(65～84)岁；男性65例(63.7%)。

2.2 一般资料与临床特征 纳入的144例COVID-19患者男性占比高于女性，中位年龄71(57～81)岁。常见症状有发热、咳嗽、乏力、胃肠道症状及肌痛。2例(1.4%)患者同时感染乙型流感病毒和新型冠状病毒。54例(37.5%)出现合并症。总病死率为20.8%（表1）。

表1 纳入患者的一般资料与临床特征［n(%）］

2.3 重型与危重型患者临床特征比较 与重型COVID-19患者相比，危重型患者年龄更高、更易出现合并症（P＜0.05），且危重型患者中白细胞计数、中性粒细胞计数、CRP、IL-6、ALT、AST、总胆红素、肌酐水平升高的患者比例以及淋巴细胞计数、血小板计数、血红蛋白水平及白蛋白水平降低的患者比例显著升高（P＜0.05，表2）。

表2 重型与危重型患者的临床特征比较［n（%）］

多因素Logistic回归分析表明：与重型COVID-

19患者相比，危重型患者的危险因素包括淋巴细胞计数降低、PCT水平升高、IL-6水平升高及血肌酐水平升高（表3）。

表3 重型与危重型患者的多因素Logistic回归分析

2.4 危重型患者中死亡与非死亡患者临床特征比较 相较于非死亡患者，死亡患者年龄更高且出现3种及以上合并症的患者比例显著升高（P＜0.05）。纳入的检验指标升高或降低的患者比例在两型患者中无显著差异（表4）。

表4 危重型患者中死亡与非死亡患者的临床特征比较［n(%）］

多因素Logistic回归分析结果表明：相较于非死亡患者，多种合并症是COVID-19危重型患者死亡危险因素（表5）。

表5 危重型患者中死亡与非死亡患者的多因素Logistic回归分析

2.5 IL-6及PCT在危重型患者病程中变化趋势为进一步探讨IL-6及PCT在危重型患者中的特点，对其在病程中的变化趋势进行分析。49例危重型病例中排除发病2 w内无两项指标结果的病例，最终纳入18例，9例死亡，9例存活。

IL-6水平在非死亡患者病程中低于正常检测高限3倍（30 pg/ml），而死亡患者发病3 w后IL-6水平持续高于30 pg/ml，至发病第7 w升高最显著（表6）。PCT水平在非死亡患者病程中均小于0.5 ng/ml，而死亡患者发病3 w后PCT水平持续高于0.5 ng/ml，至发病第7 w升高最显著（表7）。IL-6与PCT变化趋势基本一致。

表6 IL-6在危重型患者病程中变化趋势

表7 PCT在危重型患者病程中变化趋势

3 讨论

本研究中COVID-19重型以上患者以老年男性为主[11]，高龄是危重型患者死亡危险因素[12]，危重型患者死亡率高[13]。合并基础疾病的患者占78.5%，其中以心血管疾病最多见[14]。

淋巴细胞减少为冠状病毒感染患者的典型特征，有研究表明淋巴细胞减少为心肌损伤和急性呼吸窘迫综合征的危险因素[15-16]。本研究中淋巴细胞计数降低为危重型COVID-19患者的危险因素，与上述观点一致。

多因素Logistic回归分析显示，多种合并症是危重型患者死亡危险因素。已有研究表明SARS-CoV-2通过刺突蛋白与病毒受体结合攻击人体组织和细胞，其中以血管紧张素2转换酶（ACE2）受体最重要。 ACE2受体广泛表达于下呼吸道、心脏、肾脏等多种组织[17-18]，该机制为合并症的发生提供了依据。本研究中血肌酐水平升高为COVID-19危重型危险因素。

有研究认为IL-6为死亡危险因素，其可触发致命性全身炎症反应，效应包括广泛的肺组织损伤和弥散性血管内凝血(DIC)[19-20]。而本研究中IL-6与PCT变化趋势基本一致，提示IL-6显著升高可能与合并细菌感染有关从而引起严重合并症导致患者死亡。此外，本研究纳入患者中6例接受了肾脏替代治疗(4例死亡)，该治疗措施已被证明可以清除血液中的IL-6[21]，因此，IL-6水平与危重型患者死亡的关系仍需大样本临床研究证实。

本研究的主要局限性为样本量较小、症状类型和实验室检查结果有限，研究结果不能很好的代表群体特征。此外，两家医院的诊疗差异可能会影响研究结果。期望本研究结果可以为临床医生评估COVID-19患者病情及探索疾病发展规律提供参考。