原发性干燥综合征并发肺栓塞1例并文献复习

崔 璐，李 静，刘宇宏

(延安大学附属医院 风湿免疫科，陕西 延安 716000)

干燥综合征(Sjögren’s syndrome，SS)是一种常见的弥漫性结缔组织病，以外分泌腺上皮细胞高度淋巴细胞浸润为特征[1]，女性多发。临床上主要表现为干燥性的角、结膜炎，口腔干燥症，同时还可累及其他重要脏器、系统，如肺脏、肾脏、血液、消化、神经系统等。在不伴发其他相关的系统性自身免疫病时，称为原发性干燥综合征(Primary Sjögren’s syndrome，pSS)。SS常累及呼吸系统，但目前国内外罕见SS合并肺栓塞病例，现报道pSS合并肺栓塞病例1例，并结合相关文献进行分析。

1 临床资料

患者，女，45岁。2018年7月19日首次入院，主要症状：淋雨后出现胸痛、胸闷，呈持续性，活动后加重，伴咳嗽、咳痰，为白色黏痰，测体温38.5 ℃，门诊查：血常规：白细胞计数(WBC)12.09×109/L，中性粒细胞百分比77.44%，血小板计数(Platelet, PLT)22×109/L；胸部CT:右肺下叶高密度影，考虑炎症，左肺舌段及双肺下叶纤维条索；经头孢地嗪抗感染治疗3天，症状明显好转，但血小板无明显回升。骨髓穿刺示：骨髓增生活跃，全片可见巨核细胞30个；查PLT 22×109/L、抗SSB(+++)、抗SSA/R060(+++)、抗SSA/R052(+++)、抗核抗体(+++)，滴度1∶3200；追问患者平素口干眼干，查唾液流量、滤纸试验、荧光染色(+)；唇腺活检：淋巴细胞多灶性浸润，灶性指数为3，纤维组织轻度增生， 符合SS改变。诊断：①继发性血小板减少症；②SS；③右下肺炎症。给予醋酸泼尼松片30 mg 1次/日+硫酸羟氯片200 mg 2次/日+白芍总苷胶囊0.6 g 3次/日，症状好转，未诉胸痛。激素2个月内减至5 mg，后患者自行停药。2018年12月28日再次入院，主要症状：右侧胸痛，呈持续性，深呼吸、劳累时加重，休息无缓解，感胸闷、气短，伴发热、咳嗽咳痰，体温最高38.5 ℃，无寒战，平卧疼痛加重。查体：体温39 ℃，脉搏103次/min， 呼吸25次/min， 血压120/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，体质量80 kg；精神欠佳，痛苦面容，满月脸，猖獗齿；双肺呼吸音粗，可闻及干湿性啰音，右侧侧胸壁压痛阳性，心率103次/min，未闻及杂音。腹软，无压痛，肝脾肋下未及，肝颈回流征阴性。辅助检查：血常规：WBC 10.87×109/L， 中粒细胞百分比77.5%，PLT 21×109/L；红细胞沉降率(ESR)48 mm/h；C反应蛋白(CRP)48 mg/L；白细胞介素-6(IL-6)10.39 pg/ml；血清淀粉样蛋白A(SAA)227.3 mg/L；D-二聚体：17.31 mg/L；抗磷脂抗体(-)；呼吸道八项：嗜肺军团菌IgM抗体、肺炎支原体IgM抗体(-)；免疫球蛋白IgG 1970 mg/dl；降钙素原、肝肾功、结核抗体、结核杆菌T细胞检测未见异常；心电图：窦性心动过速；腹部超声：未见异常；胸部CT：两肺底多发高密度影，考虑炎症，右侧胸膜肥厚；肺通气功能检测：中度限制性通气功能障碍，小气道功能障碍。治疗：给予盐酸左氧氟沙星注射液0.2 g/d、注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg/d，硫酸羟氯喹片200 mg 2次/日、环孢素软胶囊50 mg 3次/日、白芍总苷胶囊0.3 g 3次/日，治疗1周后症状明显好转，偶有少量咯血，感活动后气短，无胸痛。复查血常规：WBC 12.22×109/L， 中粒细胞百分比65%，PLT 77×109/L；ESR：22 mm/h。CRP：54 mg/L；IL-6: 3.4 pg/ml；SAA: 30.4 mg/L；D-二聚体：11.36 mg/L；肝肾功正常。2019年1月9日晨起，患者突然胸痛加重、呼吸困难，心率110次/min，血压160/100 mmHg，查动脉血气：PO282 mmHg，PaCO237 mmHg；D-二聚体：3.47 mg/L；肺动脉CT血管造影(CTA): 左、右肺动脉及左、右下肺动脉分支肺栓塞，并两下肺局部肺梗死。胸部CT：右肺上叶炎性病变，右侧胸腔少量积液。心肌酶、心肌损伤系列、心磷脂系列、血管炎五项未见异常；脑钠肽：1200 pg/ml；心电图：窦性心动过速，心率110次/min；颈部血管超声：右侧颈总动脉膨大处小软斑形成；双下肢静脉超声：未见血栓形成；心脏超声未见异常。该患者血流动力学稳定，但影像学显示肺栓塞面积较大，脑钠肽升高提示心功能不全，肺栓塞危险分层为中危组且无溶栓禁忌证，因此，予以溶栓(尿激酶注射剂20万单位 持续静滴q6h)、抗凝(低分子肝素钙注射剂5000 IU皮下注射q12 h)治疗10天后复查肺动脉CTA：肺动脉主干无増宽，右肺下叶肺动脉少量栓子较前减少，右肺上叶及双肺下叶病变对比前片范围减小。而且患者症状明显缓解，故停止溶栓治疗，继续低分子肝素钙注射剂5000 IU q6h，并启用华法钠片2.5 mg/d，10天后好转出院，出院时INR:2.12，出院后继续甲泼尼龙片30 mg 1次/日，华法林钠片2.5 mg 1次/日，环孢素软胶囊50 mg 3次/日，硫酸羟氯喹片200 mg 2次/日维持治疗。半年后复查胸部CT：右肺上叶纤维条索。见图1～3。

图1 唇腺活检 淋巴细胞多灶性浸润，灶性指数为3，纤维组织轻度增生 a.HE×100；b.HE×200

图2 突发肺栓塞时肺部影像 左、右肺动脉及左、右下肺动脉分支肺栓塞，并两下肺局部肺梗死；右肺上叶炎性病变

图3 治疗10天后肺部影像 肺动脉主干无増宽，右肺下叶肺动脉少量栓子较前减少，右肺上叶及双肺下叶病变对比前片范围减小；右肺上叶炎性病变较前明显减轻

2 讨 论

2.1SS的肺部表现 SS可累及多系统，但肺部受累是SS的常见和严重并发症[2]，年龄和疾病活动与pSS患者的肺部受累相关[3]。pSS的肺部表现包括气道异常，间质性肺炎和淋巴组织增生性疾病[4]，主要为：咳嗽、支气管高反应性、毛细支气管炎、支气管扩张、肺部感染，还有一些少见的表现：肺淀粉样变性、肺淋巴瘤、肺栓塞和肺动脉高压。有文献表明，气道疾病和间质性肺疾病是最主要的表现，并且与没有肺部受累的患者相比死亡率增加[5]。曾有一个横断面研究用ESSDAI评分对pSS肺部受累患者进行评分显示， 有6%的患者在肺部活动评分为活跃[6]。也有文献显示大部分pSS患者中约有1/5出现慢性呼吸道症状，小气道疾病是有症状的pSS患者中最常出现的肺部症状，其次是气道干燥和间质性肺病[7]。由此可见，SS的肺部表现多种多样，结合本例，当SS患者出现呼吸系统症状时，我们应积极关注其肺部表现并进行鉴别诊断，及时排除致命性的并发症。

2.2自身免疫性疾病的血栓风险 自身免疫性疾病是一种可累及全身各个系统的疾病，其中抗磷脂综合征的病理生理特征就是血栓形成[8]，系统性红斑狼疮易继发抗磷脂综合征从而增加血栓风险[9]；血管炎的病理特点是血管壁的炎症和坏死，病程长者易发生血管闭塞和血栓形成。一项荟萃分析[10]通过检索PubMed、Embase、Cochrane数据库和MEDLINE，得出自身免疫性疾病中系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、血管炎、炎症性肌病、SS患者罹患静脉血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)的风险增加，比普通人群高出3倍以上。也有专家通过评估1998-2008年间被诊断为SS的台湾患者经计算得出[11]，与一般人群相比，SS患者静脉血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)或肺栓塞(pulmonary embolism，PE)的风险明显更高。还有研究显示，pSS患者VTE风险显著增加，尤其是在诊断后的第一年[12-13]。因此，进一步研究监测和预防VTE在SS中的作用可能是必要的。也有研究显示pSS患者具有潜在VTE高风险，尤其是合并间质肺疾病和抗SSA抗体阳性患者，更应提高对pSS患者VTE的警惕[14]。综上所述，自身免疫性疾病普遍血栓栓塞风险增加，SS患者有潜在VTE高风险。

2.3肺栓塞的原因 已知发生PE的主要原因为DVT，除此之外，目前越来越多的证据表明，影响VTE形成的因素不仅限于凝血系统，免疫系统也与血栓形成和消退密切相关。手术、肥胖、败血症、全身感染、癌症、炎性肠病等也可能通过炎性介质调节血栓形成[14-15]。且有大量文献表明，炎症介质与血栓形成和凝血关系密切，炎症介质可以激活凝血，促进血栓形成[16-18]。除了经典的DVT触发因素(例如血流紊乱、高凝性和血管壁变化)外，炎症在DVT的病理生理中也起着关键作用，并且炎症与凝血之间存在密切的关系。炎症可以增加VTE的风险[19]、促进VTE的发展[20]，因为它会引发凝血，降低天然抗凝机制的活性，并损害纤溶系统。由此可见，活动性炎症是一个重要的过程，可提高凝血能力，并导致血栓形成，这与我们之前的发现是一致的，即在疾病最活跃和炎症最不受控制的时期，即诊断之后，风险最高[12]。并且，该患者有一个特殊之处，血小板水平低下，原则上不易发生凝血，但该患者仍发生血栓事件，这也是我们值得在临床中关注的问题，提示临床医生要有全面的临床思维。

2.4本例患者发生血栓事件的原因分析 除免疫反应外，pSS还伴有明显的炎症过程，通过多种细胞因子和炎症介质造成组织损伤，尤其在外分泌腺体[21-23]。该患者半年内两次胸痛均伴有原发病活动且均有肺部感染，但下肢静脉未见血栓形成，抗磷脂抗体(-)，而且基本排除其他原因导致的炎症，由此推断，本例患者发生血栓事件，可能与肺部长期炎症刺激有关，从而促进了肺栓塞。

综上所述， 在以后的临床工作中，对于早期检查发现SS有活动性炎症和肺部表现的患者要给予密切的关注，尤其注意以下几点：①积极控制原发病，做到及时用药，定期复查；②预防血栓这个高危因素，可行颈部血管、下肢血管超声等评估血管状况；③由于炎症和血栓密切相关，因此控制炎症指标至关重要；④合并肺栓塞会对循环系统及凝血系统造成严重影响，甚至危及生命，因此要提高对致命性并发症肺栓塞预防的认识，通过监测D-二聚体、定期行肺部CT等手段，尤其在疾病发生的第1年。